每經(jīng)編輯 每經(jīng)記者 黃修眉    

◎每經(jīng)記者 黃修眉

為何2016年美股精準(zhǔn)醫(yī)療將向基因編輯看齊？為何國(guó)內(nèi)券商爭(zhēng)相發(fā)布相關(guān)研報(bào)，引導(dǎo)國(guó)內(nèi)資本市場(chǎng)關(guān)注？這一系列的問題，最終都可以用第三代基因編輯技術(shù)——CRISPR/Cas9“造物主之手”的美譽(yù)來解釋。

首先，基因編輯技術(shù)與以往的任何醫(yī)療技術(shù)手段不同，是一種可以在基因組水平上對(duì)DNA序列進(jìn)行改造，從而改變遺傳性狀的操作技術(shù)。其應(yīng)用和普及使得基因水平的遺傳缺陷修復(fù)，以及徹底治愈白血病、艾滋病等惡性疾病成為了可能。其次，因其相比前兩代基因編輯技術(shù)，準(zhǔn)確度高、效率高、成本低，未來將成為全球基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用的主流技術(shù)。

因此，發(fā)現(xiàn)時(shí)間短短不過幾年的CRISPR/Cas9卻在2012、2013年，兩度入選《科學(xué)》雜志十大科學(xué)發(fā)現(xiàn)，并在去年隨著兩項(xiàng)重磅研究成果的公布，榮登《科學(xué)》雜志十大科學(xué)突破榜首。

改寫生命源代碼

眾所周知，目前人類許多疾病源于基因缺陷，且罕有甚至沒有相關(guān)藥物治療。最近多年，醫(yī)學(xué)界和資本界大熱的精準(zhǔn)治療就直接針對(duì)疾病的根源——異?；虮旧恚谌蚓庉嫾夹g(shù)CRISPR/Cas9也是基因療法的一種。

想要理解CRISPR/Cas9，先得把它拆開來看。CRISPR是一種廣泛存在于細(xì)菌中的DNA（脫氧核糖核酸）片段。據(jù)估計(jì)，生物界一半以上的細(xì)菌都擁有這種基因片段。

CRISPR最初在細(xì)菌體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌每次戰(zhàn)勝病毒后都會(huì)將入侵病毒的小部分DNA保留于自身的基因組中，累積的這些病毒區(qū)域就是CRISPR。病毒再次入侵時(shí)，細(xì)胞便利用保留的這些CRISPR片段識(shí)別病毒基因，如果發(fā)現(xiàn)了匹配的DNA序列，就利用Cas9蛋白酶在精確的位點(diǎn)切割病毒基因，從而發(fā)揮免疫作用。

簡(jiǎn)單地說，實(shí)施CRISPR/Cas9技術(shù)，需要三個(gè)部分：一段具有定位功能的向?qū)NA（核糖核酸）、具有切割缺陷基因功能的Cas9蛋白酶，以及在體外編輯好的用于替換缺陷基因的DNA序列。而該技術(shù)也需要三步驟：向?qū)NA識(shí)別細(xì)胞中的特定DNA，并用Cas9 蛋白酶剪短缺陷DNA，最后插入替換DNA。

借助CRISPR精確匹配的特性，研究人員將其開發(fā)成實(shí)用的基因編輯工具。正如基因編輯技術(shù)字面?zhèn)鬟_(dá)的意思，從免疫細(xì)胞治療到遺傳缺陷修復(fù)，基因編輯技術(shù)的應(yīng)用為徹底治愈腫瘤、先天性遺傳病及艾滋病等其他惡性疾病開辟了全新的路徑。

盡管這種基因序列廣泛存在，但直到2007年，一家酸奶公司無意間才發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌這種神奇有效的防御機(jī)制；直到2012年，科學(xué)家才正式將CRISPR/Cas9技術(shù)編撰出來。

國(guó)泰君安研報(bào)就指出，基因編輯技術(shù)在農(nóng)業(yè)種植業(yè)、養(yǎng)殖業(yè)、醫(yī)學(xué)基因治療領(lǐng)域展現(xiàn)了巨大應(yīng)用前景，尤其借助CRISPR技術(shù)，在傳染性疾病、遺傳病、罕見病、腫瘤以及器官移植等領(lǐng)域開辟了全新的路徑，是精準(zhǔn)醫(yī)療方案不可或缺的組成部分。

基因編輯的臨床應(yīng)用分為體外編輯和體內(nèi)編輯，體外編輯主要用于對(duì)T細(xì)胞或干細(xì)胞進(jìn)行修改，用以腫瘤和血液系統(tǒng)疾病的治療；體內(nèi)編輯是將攜帶CRISPR/Cas9的病毒載體注射入體內(nèi)，對(duì)體細(xì)胞直接編輯，以對(duì)抗艾滋病、乙肝等病毒性疾病，或修復(fù)一些無臨床有效治療手段的遺傳病。

值得注意的是，相比前兩代基因編輯技術(shù)——鋅指核酸酶（ZFN）與轉(zhuǎn)錄激活因子效應(yīng)物核酸酶（TALEN），CRISPR技術(shù)對(duì)特定DNA的定位更加精準(zhǔn)，成本更加低廉，有助于基因療法走向大眾。

“例如，第一代技術(shù)鋅指核酸酶（ZFN），每進(jìn)行一次ZFN的基因編輯技術(shù)，鋅指的采購(gòu)費(fèi)用就是5000美元，加上較低的定位精準(zhǔn)度，很容易造成成本浪費(fèi)。”猶他大學(xué)鋅指核酸酶領(lǐng)先研究專家達(dá)納·卡羅爾表示，與此不同的是，第三代的CRISPR/Cas9技術(shù)，正在生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域引起一場(chǎng)巨變。進(jìn)行研究人員需要訂購(gòu)的只是用以定位特定DNA序列的RNA片段，其他成分都是現(xiàn)成的，全部花費(fèi)只有30美元。這使得該技術(shù)走向大眾化，這被達(dá)納·卡羅爾稱為是基因靶向治療的普遍化時(shí)代。

資本參與產(chǎn)業(yè)化商業(yè)化

中泰證券首席宏觀策略分析師羅文波指出，最近幾年，一些醫(yī)藥科技公司公司如雨后春筍般出現(xiàn)，開發(fā)基于CRISPR的基因療法，此類療法的首次臨床試驗(yàn)會(huì)在接下來的一到兩年內(nèi)進(jìn)行。這些首批試驗(yàn)或許將勾勒出CRISPR的應(yīng)用場(chǎng)景，即CRISPR成分能被直接注入眼睛等器官，或者細(xì)胞能從人體移除并在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行基因改造后被放回體內(nèi)——形成血液的干細(xì)胞可能被修正用于治療諸如鐮狀細(xì)胞性貧血癥或β-地中海貧血等疾病。

而這些應(yīng)用場(chǎng)景的誕生，離不開資本的深度介入。從金融資本對(duì)一項(xiàng)技術(shù)的青睞，我們也可看出其在科學(xué)界和資本界的前景。

羅文波在題為《“基因剪刀”開啟造物主平民化新時(shí)代》的研報(bào)中就指出，自CRISPR/Cas9誕生之日起，資本就深度與產(chǎn)業(yè)化、商業(yè)化相結(jié)合，主要技術(shù)發(fā)明人均是重要公司創(chuàng)始人。

截止目前，專業(yè)從事基因編輯的公司主要有成立于2011年的全球首家基因編輯公司Caribou Biosciences、成立于2013年的Crispr Therapeutics和Editas Medicine，以及成立于2014年的Intellia Therapeutics。

統(tǒng)計(jì)顯示，2013年以來，幾家基因治療公司在A輪和B輪融資中，總計(jì)獲得3.74億美元的風(fēng)險(xiǎn)投資，其中Editas Medicine兩輪融資額達(dá)到1.63億美元。此外，Crispr Therapeutics和Intellia Therapeutics融資額分別為8900萬美元和8500萬美元，其中不乏富達(dá)、蓋茨基金、谷歌風(fēng)投等著名投資機(jī)構(gòu)，反映了相關(guān)公司在資本市場(chǎng)的炙手可熱程度。

國(guó)泰君安分析師丁丹就表示，咨詢公司BCG的市場(chǎng)調(diào)查報(bào)告顯示，過去五年生物科技領(lǐng)域在基因編輯技術(shù)平臺(tái)上開發(fā)的專利技術(shù)呈現(xiàn)井噴式增長(zhǎng)，2010~2014年復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)41%。從技術(shù)路徑上來看，以CRISPR技術(shù)發(fā)展最為迅速，TALEN和ZFN技術(shù)緊隨其后。僅2014年美國(guó)和歐盟授權(quán)的基于CRISPR技術(shù)平臺(tái)的專利技術(shù)多達(dá)80項(xiàng)，專利主體既包括科研機(jī)構(gòu)也包括企業(yè)，說明該技術(shù)已經(jīng)從學(xué)術(shù)研究領(lǐng)域向商業(yè)化應(yīng)用迅速轉(zhuǎn)化，并得到快速推廣。

目前，基因編輯技術(shù)的商業(yè)化應(yīng)用在主要包括科研和制藥兩大領(lǐng)域，上游包括作為高校以及產(chǎn)品和服務(wù)類供應(yīng)商，分別提供專利授權(quán)，試劑開發(fā)及核酸序列設(shè)計(jì)合成，基因編輯應(yīng)用技術(shù)開發(fā)及轉(zhuǎn)化，主要終端用戶包括生物技術(shù)和制藥公司、學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)以及合同研發(fā)機(jī)構(gòu)。