每經(jīng)編輯 郭鑫

圖片來源：視覺中國

針對華海藥業(yè)纈沙坦原料藥中檢出含有致癌風(fēng)險N-亞硝基二甲胺(NDMA)雜質(zhì)一事，國家衛(wèi)生健康委30日發(fā)布通告稱，各級各類醫(yī)療機構(gòu)要按照國家藥監(jiān)局要求，配合做好涉及的含華海藥業(yè)纈沙坦原料藥藥品召回工作。

衛(wèi)健委稱，各級各類醫(yī)療機構(gòu)在進行疾病診療時，不得使用涉及召回的含華海藥業(yè)纈沙坦原料藥藥品，可以使用其他不涉及召回的含纈沙坦原料藥藥品或者選擇其他藥物治療。在這個過程中，醫(yī)務(wù)人員要采取有效措施，保障醫(yī)療質(zhì)量和安全。

衛(wèi)健委表示，各級各類醫(yī)療機構(gòu)配合召回以及停止使用涉及召回的含華海藥業(yè)纈沙坦原料藥藥品有關(guān)數(shù)據(jù)信息要及時向當(dāng)?shù)匦l(wèi)生計生行政部門和藥監(jiān)部門報告。

醫(yī)政醫(yī)管局今日發(fā)布稱，要求各級各類醫(yī)療機構(gòu)要按照國家藥監(jiān)局要求，配合做好涉及的含華海藥業(yè)纈沙坦原料藥藥品召回工作。

華?；貞?yīng)：為何中國召回公告晚于歐洲？

7月30日，華海藥業(yè)發(fā)布纈沙坦原料藥事件進展公告稱，國內(nèi)涉及使用公司纈沙坦原料藥的共有6家制劑企業(yè)，截至7月23日，公司已完成國內(nèi)所有原料藥的召回工作。正在服用纈沙坦藥品的用藥人群一定不要擅自停藥，擅自停藥對于高血壓患者的風(fēng)險更直接且嚴重?；诠灸壳暗恼{(diào)查，NDMA是按照現(xiàn)行注冊工藝生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的意料之外的微量工藝雜質(zhì)，經(jīng)過對公司其他產(chǎn)品的排查，均未發(fā)現(xiàn)有NDMA雜質(zhì)存在。

以下為浙江華海藥業(yè)股份有限公司關(guān)于纈沙坦原料藥的未知雜質(zhì)中發(fā)現(xiàn)極微量基因毒性雜質(zhì)的進展公告

公司分別于2018年7月7日、2018年7月9日、2018年7月13日、2018年7月16日、2018年7月20日和2018年7月24日刊登了《浙江華海藥業(yè)股份有限公司關(guān)于纈沙坦原料藥的未知雜質(zhì)中發(fā)現(xiàn)極微量基因毒性雜質(zhì)的公告》（臨2018-059號）、《浙江華海藥業(yè)股份有限公司關(guān)于纈沙坦原料藥的未知雜質(zhì)中發(fā)現(xiàn)極微量基因毒性雜質(zhì)的進展公告》（臨2018-061號、臨2018-064號、臨2018-065號、臨2018-068號）和《浙江華海藥業(yè)股份有限公司關(guān)于纈沙坦原料藥的未知雜質(zhì)中發(fā)現(xiàn)極微量基因毒性雜質(zhì)的澄清公告》（臨2018-069號）。

現(xiàn)公司就纈沙坦事件發(fā)生以來，公眾關(guān)心的問題作進一步說明如下：

一、纈沙坦原料藥和使用該原料藥生產(chǎn)的制劑為什么需要召回？

2018年6月15日，公司在對纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進行優(yōu)化評估的過程中，發(fā)現(xiàn)并檢定其中一未知雜質(zhì)為亞硝基二甲胺（NDMA）。該雜質(zhì)是纈沙坦原料藥在正常生產(chǎn)過程中，使用現(xiàn)行注冊工藝產(chǎn)生的微量雜質(zhì)，公司生產(chǎn)工藝均經(jīng)過相關(guān)國

家藥監(jiān)部門批準，符合法規(guī)標(biāo)準。根據(jù)相關(guān)科學(xué)文獻中基于動物實驗的數(shù)據(jù)顯示，該雜質(zhì)含有基因毒性，但對人類致癌性證據(jù)有限。公司從防范風(fēng)險的角度考慮，決定主動召回在國內(nèi)外上市的纈沙坦原料藥，并與國內(nèi)相關(guān)客戶共同決定主動召

回使用公司纈沙坦原料藥生產(chǎn)的在國內(nèi)上市的纈沙坦制劑產(chǎn)品。

二、服用含有該雜質(zhì)的制劑有何風(fēng)險？需要采取什么措施？

纈沙坦制劑中該雜質(zhì)含量極微，世界衛(wèi)生組織（WHO）所屬機構(gòu)國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）2017年10月27日公布的致癌物清單，將NDMA歸為2A類致癌物質(zhì)，2A類是指在動物實驗中有相應(yīng)數(shù)據(jù)支持，但對人類致癌性證據(jù)有限的物質(zhì)。

2/4與NDMA同屬于2A類物質(zhì)的共有81種，包括油炸食品中普遍存在的丙烯酰胺、溫度高于65度的飲料、紅肉等物質(zhì)。此外，晝夜節(jié)律打亂的輪班工作也屬于2A類致癌風(fēng)險行為。

雖然在非常高劑量的動物研究中發(fā)現(xiàn)NDMA可增加癌癥的發(fā)生率，但該雜質(zhì)對人體的致癌性影響尚無充分數(shù)據(jù)支持。正在服用纈沙坦藥品的用藥人群一定不要擅自停藥，擅自停藥對于高血壓患者的風(fēng)險更直接且嚴重。是否停藥或者換藥一定要聽從醫(yī)生指導(dǎo)，患者可以聯(lián)系醫(yī)生更換其他不涉及召回的纈沙坦藥品或者選擇其他藥物替代治療。

三、為什么中國和美國召回公告晚于歐洲？

在公司自主發(fā)現(xiàn)該雜質(zhì)前，各國監(jiān)管部門均未對該雜質(zhì)制定可接受的控制限度標(biāo)準。此事件發(fā)生后，公司主動與相關(guān)客戶及監(jiān)管機構(gòu)進行技術(shù)溝通，由于各國藥品監(jiān)管機構(gòu)對此事件的評估及監(jiān)管要求各有不同，公告發(fā)布時間也略有差異。

公司基于風(fēng)險防范的考慮，于2018年7月13日中午主動發(fā)布有關(guān)召回在國內(nèi)外上市的纈沙坦原料藥和使用公司纈沙坦原料藥生產(chǎn)的在國內(nèi)上市的制劑產(chǎn)品公告。

北京時間2018年7月14日，發(fā)布召回本公司在美國上市的纈沙坦制劑產(chǎn)品公告。

四、公司是否及時向藥品監(jiān)督管理部門報告？

7月6日，公司就出口纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺(NDMA)雜質(zhì)的情況向國內(nèi)藥監(jiān)部門進行了報告。

五、本次召回涉及哪些制劑生產(chǎn)企業(yè)？如何查詢需要召回的產(chǎn)品？

國內(nèi)涉及使用公司纈沙坦原料藥的共有6家制劑企業(yè)，湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的纈沙坦制劑產(chǎn)品尚未出廠，其他5家生產(chǎn)企業(yè)的上市產(chǎn)品中NDMA超出限值，分別是重慶康刻爾制藥有限公司、江蘇萬高藥業(yè)股份有限公司、山東益健藥業(yè)有限公司、海南皇隆制藥股份有限公司、哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司。截止2018年7月23日，公司已完成國內(nèi)所有原料藥的召回工作。

5家制劑生產(chǎn)企業(yè)網(wǎng)站已經(jīng)公開相關(guān)召回信息，包括企業(yè)負責(zé)召回的聯(lián)系電話。為便于公眾及時掌握正在使用的纈沙坦藥品是否屬于召回范圍，5家生產(chǎn)企業(yè)已與信息技術(shù)公司合作，在2018年7月26日22時上線了掃碼查詢功能，通過3/4淘寶、天貓、支付寶、阿里健康等手機APP掃描產(chǎn)品追溯碼實現(xiàn)即時查詢，具體情況可以通過查詢企業(yè)網(wǎng)站了解。

六、纈沙坦原料藥中為什么會出現(xiàn)雜質(zhì)NDMA？

基于公司目前的調(diào)查，NDMA是按照現(xiàn)行注冊工藝生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的意料之外的微量工藝雜質(zhì)。原因是在特定的工藝中，溶劑降解產(chǎn)生的微量雜質(zhì)與后一步試劑產(chǎn)生的副反應(yīng)。現(xiàn)行工藝經(jīng)過相關(guān)國家藥品監(jiān)管部門批準。NDMA（N-亞硝基二甲胺）分子式C2H6N2O，分子量74.08，黃色液體，可溶于水、乙醇、乙醚、二氯甲烷，由二甲胺與亞硝酸鹽在酸性條件下反應(yīng)而生成。該物質(zhì)在環(huán)境中廣泛存在。

七、纈沙坦原料藥為什么要改變工藝？變更過程是否合規(guī)？

公司原有工藝存在工藝轉(zhuǎn)化率低、“三廢”產(chǎn)生量大、異構(gòu)體雜質(zhì)水平波動等問題。改變纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝后，工藝轉(zhuǎn)化率提高約30%、“三廢”產(chǎn)生量降低約30%、異構(gòu)體雜質(zhì)也得到了有效控制?；谏鲜鲈?，公司于2012年開始，按照相關(guān)國家藥品監(jiān)管部門工藝變更的法規(guī)要求，將工藝變更為現(xiàn)行工藝。

八、企業(yè)是如何發(fā)現(xiàn)纈沙坦原料藥中存在雜質(zhì)NDMA的？

2018年6月15日，公司在對纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進行優(yōu)化評估過程中，發(fā)現(xiàn)并檢定其中一未知雜質(zhì)為N-亞硝基二甲胺（NDMA）。NDMA是按照現(xiàn)行注冊工藝生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的意料之外的微量雜質(zhì)。事件發(fā)生之前，各國藥品監(jiān)管機構(gòu)均未對該雜質(zhì)提出檢測要求。

藥物中未知雜質(zhì)能否檢出主要依賴于人類的認識認知水平，以及檢測手段的發(fā)展水平。關(guān)于基因毒性雜質(zhì)的控制指南“ICH M7”2010年被ICH管理委員會正式提出，于2013年定稿，這才逐步引起醫(yī)藥業(yè)的重視。公司從2004年開始研發(fā)纈沙坦，對基因毒性雜質(zhì)的研究方面是一個逐漸深入的過程；從最初的疊氮殘留研究，到后期的溴化物系列雜質(zhì)的殘留研究，再到本次NDMA的發(fā)現(xiàn)和檢定。鑒于當(dāng)時的研究和認知水平，基因毒性雜質(zhì)研究是根據(jù)潛在基因毒性警示結(jié)構(gòu)指南開展的，在起始物料、中間體、主成分、主反應(yīng)副產(chǎn)物及直接使用的試劑這條主線上使用業(yè)界通行的排查、檢測手段進行風(fēng)險評估和控制。由于本次NDMA是溶劑降4/4解物質(zhì)與后一步的反應(yīng)試劑反應(yīng)產(chǎn)生的，且在產(chǎn)品中殘留量極微，按照當(dāng)時注冊

批準的分析方法無法檢出，也就無法對該基因毒性雜質(zhì)進行針對性的控制。因此，NDMA這個雜質(zhì)是隨著產(chǎn)品科學(xué)認知深入、科學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及檢測手段的提升而新發(fā)現(xiàn)的。

2018年7月11日，公司收到EMA所屬機構(gòu)歐洲藥典委員會（EDQM）的技術(shù)交流函件，表示會對NDMA雜質(zhì)的毒性進行進一步的評估，目前按照ICHM7的要求將纈沙坦中該雜質(zhì)的可接受限度指標(biāo)暫定為0.3ppm，由于EMA尚在進行進一步的評估研究，尚未確定最終的可接受限度指標(biāo)，所以公司前期未做披露。2018年7月29日國家藥監(jiān)局發(fā)布信息，根據(jù)毒理學(xué)數(shù)據(jù)推算NDMA的每日最大攝入限量為0.1μg，相當(dāng)于EMA暫定參考限定值0.3ppm（按每日服用320mg纈沙坦計算）。

根據(jù)國家藥監(jiān)局發(fā)布的信息，除公司纈沙坦原料藥NDMA雜質(zhì)超出限值外，其他國內(nèi)纈沙坦原料藥生產(chǎn)企業(yè)NDMA雜質(zhì)檢出值低于限值或者未檢出。經(jīng)過對公司其他產(chǎn)品的排查，均未發(fā)現(xiàn)有NDMA雜質(zhì)存在。公司將進一步完善基因毒性在研發(fā)、工藝變更階段的評估體系，健全“潛在基因毒性雜質(zhì)研究與風(fēng)險評估”指導(dǎo)文件，有效指導(dǎo)含有警示結(jié)構(gòu)基因毒性雜質(zhì)的研究和控制，不斷提高產(chǎn)品品質(zhì)、避免類似事件再次發(fā)生。

公司將繼續(xù)密切關(guān)注該事項的后續(xù)發(fā)展，并嚴格按照相關(guān)法律法規(guī)及時履行信息披露義務(wù)。有關(guān)公司信息以公司指定披露媒體《中國證券報》、《上海證券報》、《證券時報》、《證券日報》及上海證券交易所網(wǎng)站刊登的公告為準。

敬請廣大投資者注意投資風(fēng)險。

特此公告。

浙江華海藥業(yè)股份有限公司

董事會

2018年7月30日

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