每經(jīng)記者 謝欣    每經(jīng)編輯 趙橋    

圖片來(lái)源：視覺(jué)中國(guó)

昨日（7月29日）晚間，國(guó)家藥監(jiān)局與華海藥業(yè)分別就華海藥業(yè)纈沙坦原料藥事件進(jìn)行公告說(shuō)明，據(jù)介紹，相關(guān)原料藥在國(guó)內(nèi)均已完成召回。

在今日（7月30日）早間，國(guó)家衛(wèi)健委又發(fā)布通知稱，不得使用涉及召回的含華海藥業(yè)纈沙坦原料藥藥品。

本月初，華海藥業(yè)纈沙坦原料藥檢測(cè)出毒性雜質(zhì)微量N-亞硝基二甲胺（NDMA），引發(fā)公眾關(guān)注。華海藥業(yè)稱此事因?yàn)楣に囎兏?，而此前的工藝變更均已獲得相關(guān)監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)。

監(jiān)管部門(mén)接連發(fā)聲

據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局介紹，7月6日，華海藥業(yè)向國(guó)家藥監(jiān)局報(bào)告在用于出口的纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺(NDMA)雜質(zhì)的情況，按照有關(guān)規(guī)定和要求，主動(dòng)向社會(huì)披露了相關(guān)信息。華海藥業(yè)在檢出該雜質(zhì)后，立即暫停了所有纈沙坦原料藥國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)放行和發(fā)貨，并啟動(dòng)了主動(dòng)召回的措施。截至7月23日，華海藥業(yè)已完成國(guó)內(nèi)所有原料藥召回工作。

國(guó)家藥監(jiān)局同時(shí)確認(rèn)上述原料藥現(xiàn)行工藝分別于2012年、2013年經(jīng)過(guò)了歐洲藥品管理局（EMA）、美國(guó)食品藥品監(jiān)管局（FDA）的認(rèn)可。

針對(duì)備受關(guān)注的毒性問(wèn)題，國(guó)家藥監(jiān)局表示，經(jīng)研判，根據(jù)毒理學(xué)數(shù)據(jù)推算NDMA的每日最大攝入限量為0.1μg，相當(dāng)于EMA暫定參考限定值0.3ppm（按每日服用320mg纈沙坦計(jì)算）。根據(jù)上述限定值，對(duì)所有國(guó)內(nèi)在產(chǎn)的7家纈沙坦原料藥生產(chǎn)企業(yè)（含華海藥業(yè)）進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)排查，除華海藥業(yè)纈沙坦原料藥NDMA雜質(zhì)超出限值外，其他國(guó)內(nèi)纈沙坦原料藥生產(chǎn)企業(yè)NDMA雜質(zhì)檢出值低于限值或者未檢出。

此事也波及到了國(guó)內(nèi)其他幾家藥企，《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，國(guó)內(nèi)涉及使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥的共有6家制劑生產(chǎn)企業(yè)，其中湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的纈沙坦膠囊尚未出廠，而重慶康刻爾制藥有限公司的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊、海南皇隆制藥股份有限公司的纈沙坦分散片、哈三聯(lián)的纈沙坦分散片、江蘇萬(wàn)高藥業(yè)股份有限公司的纈沙坦氫氯噻嗪分散片、山東益健藥業(yè)有限公司的纈沙坦分散片中NDMA超出限值。不過(guò)上述5家制劑生產(chǎn)企業(yè)已停止使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥，按規(guī)定召回相關(guān)藥品。

國(guó)家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人強(qiáng)調(diào)，除上述5家制劑生產(chǎn)企業(yè)之外，其他纈沙坦制劑產(chǎn)品都不在召回之列。

對(duì)于NDMA的致癌可能，目前，歐盟等多國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)為，NDMA屬于2A類致癌物（即動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)充分，人體可能致癌但證據(jù)有限），日常生活中都可能接觸這種物質(zhì)（例如腌制食品），分析此次涉事藥物不會(huì)對(duì)患者造成嚴(yán)重健康風(fēng)險(xiǎn)，但出于安全考慮，應(yīng)采取停止銷售、召回等風(fēng)險(xiǎn)控制措施。國(guó)家藥監(jiān)局與FDA均表示，正在服用的纈沙坦藥品的患者不要擅自停藥，應(yīng)當(dāng)與醫(yī)生聯(lián)系。

國(guó)家藥監(jiān)局網(wǎng)站截圖

今日早間，國(guó)家衛(wèi)健委又發(fā)布通知稱，不得使用涉及召回的含華海藥業(yè)纈沙坦原料藥藥品。通知要求：各級(jí)各類醫(yī)療機(jī)構(gòu)要按照國(guó)家藥監(jiān)局要求，配合做好涉及的含華海藥業(yè)纈沙坦原料藥藥品召回工作。各級(jí)各類醫(yī)療機(jī)構(gòu)在進(jìn)行疾病診療時(shí)，不得使用涉及召回的含華海藥業(yè)纈沙坦原料藥藥品，可以使用其他不涉及召回的含纈沙坦原料藥藥品或者選擇其他藥物治療。

今日國(guó)家衛(wèi)健委通知截圖

華海藥業(yè)回應(yīng)疑點(diǎn)

華海藥業(yè)也發(fā)布公告對(duì)外界質(zhì)疑點(diǎn)進(jìn)行了回應(yīng)。華海藥業(yè)表示，基于公司目前的調(diào)查，NDMA 是按照現(xiàn)行注冊(cè)工藝生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的意料之外的微量工藝雜質(zhì)。原因是在特定的工藝中，溶劑降解產(chǎn)生的微量雜質(zhì)與后一步試劑產(chǎn)生的副反應(yīng)?，F(xiàn)行工藝經(jīng)過(guò)相關(guān)國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)。 

工藝變更是否合規(guī)此前曾是公眾質(zhì)疑的焦點(diǎn)質(zhì)疑。對(duì)此，華海藥業(yè)表示，公司原有工藝存在工藝轉(zhuǎn)化率低、 “三廢”產(chǎn)生量大、異構(gòu)體雜質(zhì)水平波動(dòng)等問(wèn)題。改變纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝后，工藝轉(zhuǎn)化率提高約 30%、 “三廢”產(chǎn)生量降低約30%、異構(gòu)體雜質(zhì)也得到了有效控制。基于上述原因，公司于2012年開(kāi)始，按照相關(guān)國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)工藝變更的法規(guī)要求，將工藝變更為現(xiàn)行工藝。

此后在2018年6月15日，華海藥業(yè)在對(duì)纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化評(píng)估過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)并檢定其中一未知雜質(zhì)為 N-亞硝基二甲胺（NDMA）。 NDMA是按照現(xiàn)行注冊(cè)工藝生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的意料之外的微量雜質(zhì)。 

2018年7月11日，華海藥業(yè)收到EMA所屬機(jī)構(gòu)歐洲藥典委員會(huì)（EDQM）的技術(shù)交流函件，表示會(huì)對(duì)NDMA雜質(zhì)的毒性進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)估，目前按照ICHM7的要求將纈沙坦中該雜質(zhì)的可接受限度指標(biāo)暫定為0.3ppm，由于EMA尚在進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)估研究，尚未確定最終的可接受限度指標(biāo)，所以公司前期未做披露。

華海藥業(yè)稱此事件發(fā)生后，公司主動(dòng)與相關(guān)客戶及監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行技術(shù)溝通，由于各國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)此事件的評(píng)估及監(jiān)管要求各有不同，公告發(fā)布時(shí)間也略有差異。公司基于風(fēng)險(xiǎn)防范的考慮，于2018年7月13日中午主動(dòng)發(fā)布有關(guān)召回在國(guó)內(nèi)外上市的纈沙坦原料藥和使用公司纈沙坦原料藥生產(chǎn)的在國(guó)內(nèi)上市的制劑產(chǎn)品公告。北京時(shí)間2018年7月14日，發(fā)布召回本公司在美國(guó)上市的纈沙坦制劑產(chǎn)品公告。