今天下午，美國科學(xué)家詹姆斯·艾利森（James P. Allison）和日本科學(xué)家本庶佑（Tasuku Honjo）獲得2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，以表彰他們在“發(fā)現(xiàn)負性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的療法”所做出的貢獻。

詹姆斯·艾利森（James P. Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo）

諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎勵頒給了PD-1抑制免疫調(diào)節(jié)癌癥治療研究者，我國相關(guān)研發(fā)企業(yè)卻是喜中有憂。

在9月的最后幾天里，國家藥監(jiān)局完成了多個生物制劑的審批，包括信達生物的兩個PD-1單抗申請，華蘭生物的單抗申請，銀河生物和恒瑞醫(yī)藥的CAR-T細胞治療臨床申請。但由于包括上市公司在內(nèi)的藥企競相布局這兩個領(lǐng)域，行業(yè)專家擔憂未來的市場不是“藍海”而是“紅海”，進展慢的項目面臨較大的風險。同時，國家衛(wèi)健委也發(fā)布了《關(guān)于印發(fā)新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2018年版）的通知》，進一步規(guī)范抗癌藥的使用。

特別值得關(guān)注的是，干細胞治療領(lǐng)域在叫停16年后，今年已受理了兩個臨床試驗申請。

單抗已是“紅海”一片

9月底，信達生物審批完成的是信迪利單抗注射液和重組抗VEGF人源化單抗注射液，目前處于待制證狀態(tài)。4月，信達已申報了一個信迪利單抗注射液上市申請，因此，猜測前述兩個是臨床申請。華蘭生物的伊匹單抗（重組抗CTLA-4全人源單克隆抗體注射液）臨床試驗也剛剛獲得批準。而9月25日，海正藥業(yè)申報的阿達木單抗注射液上市申請獲得藥審中心受理，是國內(nèi)第二家申報阿達木單抗生物類似物（仿制藥）上市的企業(yè)。

但醫(yī)療行業(yè)對國內(nèi)企業(yè)蜂涌而上單抗，特別是PD-1、PD-L1表示出了強烈的擔憂。

在9月21日于廈門召開的第二十一屆全國臨床腫瘤學(xué)大會上，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長郭軍教授表示，目前國內(nèi)有100多家藥企扎堆免疫治療藥物PD-1（程序性死亡受體1）抑制劑的研發(fā)，大量重復(fù)性的臨床試驗消耗了太多寶貴的科研資源，不僅搞科研的臨床醫(yī)生不夠用了，連入組試驗的患者都不夠用了！

目前全球藥品市場共有160多種PD-1新藥獲得上市或上市審批中，有超過1500個PD-1抑制劑的臨床試驗項目同時開展。

據(jù)國家藥品審評中心化藥臨床一部部長楊志敏介紹：“截至2018年6月25日，中國共有193項PD-1試驗在Clinical trials登記開展，全球研發(fā)熱度僅次于美國。” 以至于全國最著名的肺癌醫(yī)生——廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授擔憂道：“中國真的需要這么多PD-1抑制劑嗎？”對這樣的現(xiàn)象，一位從美國回來創(chuàng)業(yè)的資深抗癌藥研發(fā)專家說：在美國也會有熱門靶點大家爭相布局的情況，但因為這個產(chǎn)業(yè)相對成熟，不管是藥企還是投資界，在擠不進前十后投資布局就相對謹慎了。中國生物醫(yī)藥創(chuàng)新才剛啟步，出現(xiàn)這種情況可能不可避免，但一下就上百家還是有些出人意料。只可惜了這么一個有前景的領(lǐng)域，恐怕成為還未發(fā)展成熟就被做濫的一個典型案例了。

或許是意識到了中國未來PD-1等單抗的激烈競爭， 9月19日，默沙東公布的剛在中國獲批的PD-1藥物帕博利珠單抗注射液（Keytruda，中文商品名“可瑞達”）的售價和患者援助計劃，除了價格相當于美國的54%、中國香港的68%外，對于低收入患者，實施買三贈三的贈藥政策，一年費用再降一半，而低?；颊呖擅赓M使用24個月。所以，國內(nèi)PD-1單抗還未上市就面臨價格戰(zhàn)了。

目前，國內(nèi)的君實生物、信達生物、恒瑞醫(yī)藥和百濟神州四家公司申報了PD-1單抗上市申請，信達生物的信迪利、恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠已完成技術(shù)審評并離開了藥審中心，預(yù)計將率先獲批?？紤]到，目前國內(nèi)還只批了兩個進口的PD-1單抗上市銷售，這4家公司還能占得市場先機，而后來者可能前景不妙，包括一批上市公司。

兩公司CAR-T細胞治療獲批臨床

9月27日，做空機構(gòu)“閻火研究”發(fā)布報告懷疑金斯瑞附屬公司南京傳奇CAR-T細胞治療臨床數(shù)據(jù)造假，并稱最終估值僅為每股3.29港幣，當日上午，金斯瑞股價最低跌至8.6港幣，最大跌幅超過40%。

次日，金斯瑞給出澄清公告，就產(chǎn)品研發(fā)、專利、臨床等問題進行了一一回應(yīng)，否認了“閻火研究”的所有指控。而其合作伙伴強生也發(fā)表聲明，表示對南京傳奇生物的數(shù)據(jù)和CAR-T(LCAR-B38M)產(chǎn)品進行了詳細的審查，對研究性治療的潛力持樂觀態(tài)度，并期待LCAR-B38M的持續(xù)發(fā)展。有了強力的回擊和強生的背書，9月28日，金斯瑞股價反彈了11.47%，但做空機構(gòu)的報告還是給處于前沿領(lǐng)域的CAR-T細胞治療前景蒙上了陰影。

目前，國內(nèi)已有30個左右CAR-T細胞治療的臨床試驗申請，南京傳奇是第一家獲批臨床試驗的，復(fù)星醫(yī)藥旗下的復(fù)宏漢霖、上海優(yōu)迪卡等也已獲批臨床試驗。

9月底，銀河生物和恒瑞醫(yī)藥的CAR-T細胞治療臨床試驗申請也已完成行政審批。對于銀河生物來說，能否獲批臨床試驗極為重要，因為公司基本上就是這一項目最高端且最有前景。未來，最有希望搶跑的則是復(fù)宏漢霖。與國內(nèi)其他企業(yè)的做法不同，這家公司選擇的是與美國已有產(chǎn)品獲批上市的Kite合資成立復(fù)星凱特，并將Kite的整套工藝等搬到上海來復(fù)制。

未來CAR-T細胞治療競爭也會激烈，但由于這是個性化的產(chǎn)品，病人的細胞需要在工廠里單獨加工再回輸，不像單抗那樣可以批量化生產(chǎn)，有區(qū)域性和生產(chǎn)數(shù)量上的限制，所以，競爭程度可能沒單抗那么激烈，但也將是一片“紅海”。安科生物董事長宋禮華表示，當前的一百多家競爭者中，肯定有一些要被淘汰，最后會留下二三十家成規(guī)模的企業(yè)。因為它屬于個性治療，生產(chǎn)周期又很長，質(zhì)量控制的節(jié)點又多，要求又高，所以要有這么多家才能夠滿足。其實，將來CAR-T細胞治療就是看有多少家能夠堅持下去。

干細胞治療尚在“藍海”

9月30日，天津昂賽細胞基因公司申報的注射用間充質(zhì)干細胞（臍帶）臨床試驗獲得藥審中心受理。

這家公司的股東之一是我國干細胞領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物韓忠朝。6月7日，中源協(xié)和參股孫公司北京三有利和澤生物申報了人牙髓間充質(zhì)干細胞注射液的臨床申請，目前，尚有藥理毒理未完成技術(shù)審評。如果說中源協(xié)和相關(guān)公司的申報是個案，天津昂賽的申報受理可以視為藥監(jiān)部門對干細胞治療持開放態(tài)度。

2012年1月10日，當時的衛(wèi)生部叫停中國大陸境內(nèi)所有的干細胞治療活動，2004-2012年間藥監(jiān)局受理的10項干細胞新藥注冊申請全部被清零，干細胞藥物開發(fā)回到原點。所以，盡管我國干細胞基礎(chǔ)研究走在全球前列，但臨床轉(zhuǎn)化是瓶頸。

目前，除了干細胞儲存外，大約有4家上市公司真正介入了干細胞治療領(lǐng)域。最純粹和介入最早的是中源協(xié)和，10多年前就籌備開設(shè)干細胞醫(yī)院，但因內(nèi)部管理問題和政策變化在醫(yī)院大樓都建設(shè)好后未能開張。6月7日，其持股33.09%的北京三有利和澤生物科技有限公司和首都醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合申報了人牙髓間充質(zhì)干細胞注射液的臨床申請。牙髓干細胞成牙潛能突出，預(yù)想中的醫(yī)學(xué)應(yīng)用場景主要是用于治療牙周病，包括牙周再生、口腔缺骨再生、全牙再生、口腔頜面部放射性骨壞死，雙磷酸鹽造成的河谷壞死等，甚至是牙齒再生的新希望。

中盛溯源由全球著名科學(xué)家、人類誘導(dǎo)多能干細胞發(fā)明者之一俞君英博士領(lǐng)銜創(chuàng)建，擁有人類誘導(dǎo)多功能干細胞工業(yè)生產(chǎn)和應(yīng)用領(lǐng)域的全球領(lǐng)先技術(shù)團隊，是我國技術(shù)實力最強的干細胞公司之一。2017年11月，中盛溯源正式啟用臨床級干細胞研發(fā)制備車間 ，產(chǎn)業(yè)化制備功能細胞的種子細胞。目前，正在準備利用人誘導(dǎo)多能干細胞治療帕金森氏病的臨床I期和II期試驗。9月6日下午，深交所黨委書記、理事長吳利軍去了公司調(diào)研。樂金健康持有中盛溯源15%股權(quán)。

2015年1月，藍光發(fā)展通過控股子公司藍光英諾投資3D生物打印項目。藍光英諾首席執(zhí)行官、首席科學(xué)家康裕建為國際再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人物、中組部首批“千人計劃”國家特聘專家，首個項目是人造血管，2017年，人造血管在豬身上的試驗取得了非常好的效果。

7月18日，天士力公告，與全球領(lǐng)先干細胞研發(fā)公司Mesoblast Limited合作，引進兩款分別處于FDA臨床III期及Ⅱ期試驗的干細胞產(chǎn)品，用于治療充血性心力衰竭，和急性心肌梗死。

5月4日，我武生物的全資子公司上海我武干細胞科技有限公司正式成立。公司董事長胡賡熙認為，干細胞的應(yīng)用就兩個方面，一是中老年人的身體修復(fù)，再生醫(yī)學(xué)涉及的外形修整可能很難突破，二是免疫調(diào)節(jié)，如一些自身免疫性疾病的治療效果會比較好。我武干細胞公司首先是做加工處理（制備）后的儲存，以做到客戶急用時直接供貨，同時，通過自行研發(fā)和與國內(nèi)外最先進的干細胞技術(shù)專家合作，開發(fā)治療和修復(fù)性產(chǎn)品，目標是將干細胞業(yè)務(wù)做到脫敏業(yè)務(wù)那樣強。

總的來看，目前，我國介入干細胞治療領(lǐng)域的企業(yè)、特別是上市公司還不多，先行者面對的是“藍海”。而國際上已有至少14個干細胞藥物獲準上市。安科生物分管研發(fā)的副總宋社吾也表示看好這個領(lǐng)域。

不過，我國干細胞研發(fā)中存在致命缺陷。從事干細胞研發(fā)的主要是兩類人，要么是科研人員，要么是醫(yī)生，很少有制藥行業(yè)的專業(yè)人員參與其中，以至于一些制藥行業(yè)基本的規(guī)范都被忽視。去年底，國家藥監(jiān)局出臺了細胞治療的規(guī)范，未來干細胞在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用將按照新藥來審批，如果不按照制藥行業(yè)的規(guī)范來準備干細胞的研制將很難獲批。

近日，國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布《關(guān)于印發(fā)新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2018年版）的通知》明確，醫(yī)療機構(gòu)的抗腫瘤藥物購用，優(yōu)先選擇《國家基本藥物目錄》、國家談判品種、高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)多以及權(quán)威指南推薦的品種；特殊情況下抗腫瘤藥物的使用應(yīng)當僅限于三級醫(yī)院授權(quán)的具有高級專業(yè)技術(shù)職稱的醫(yī)師。因此，未來單抗、細胞治療將被嚴格規(guī)范。