一種治療高血壓的原料藥纈沙坦，在華海藥業(yè)（600521.SH）公布其產(chǎn)品含有名為NDMA（二甲基亞硝胺）的基因毒性雜質(zhì)后，半年以來(lái)余波未平。

1月9日，華海藥業(yè)披露，纈沙坦事件以來(lái)，基于風(fēng)險(xiǎn)防范，將另一雜質(zhì)NDEA(亞硝基二乙胺)的排查范圍擴(kuò)大到該公司的所有沙坦類產(chǎn)品。這一雜質(zhì)也屬于可能的2A致癌物。

追溯檢測(cè)顯示，該公司2015年~2018年生產(chǎn)并銷往歐美市場(chǎng)的1163批次厄貝沙坦原料藥中，有27批次的檢測(cè)結(jié)果超出可接受限度標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)基于美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐盟藥品監(jiān)督管理局（EMA）在2018年12月公布的消息，NDEA含量應(yīng)不超過(guò)0.088ppm。

由于早先的纈沙坦事件，目前華海藥業(yè)已接到十余起美國(guó)市場(chǎng)消費(fèi)者的訴訟，認(rèn)為公司存在欺詐性隱瞞、違反合約、疏忽、不當(dāng)?shù)美刃袨?，為此向美?guó)新澤西州地區(qū)法院、美國(guó)加州東區(qū)弗雷斯諾分區(qū)地區(qū)法院等提起訴訟，部分涉及全國(guó)范圍內(nèi)集體訴訟。

華海藥業(yè)聘請(qǐng)的Duane Morris LLP律師事務(wù)所聲明稱，訴訟的最終賠償金額需要通過(guò)調(diào)查舉證，并最終由法院審判方可確認(rèn)，目前很難預(yù)計(jì)華海藥業(yè)在纈沙坦訴訟中的財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)，這些案件處于非常早期階段，自訴訟開(kāi)始也沒(méi)有取得很大進(jìn)展。

華海藥業(yè)曾收到客戶郵件，提示在纈沙坦殘留溶劑測(cè)定時(shí)關(guān)注到一個(gè)未知雜質(zhì)，華海藥業(yè)隨后調(diào)查研究，到2018年6月15日確認(rèn)該雜質(zhì)為NDMA。此后事態(tài)逐漸擴(kuò)大，多國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)啟動(dòng)了調(diào)查或召回程序，其他企業(yè)也開(kāi)始檢驗(yàn)同類產(chǎn)品。

華海藥業(yè)發(fā)現(xiàn)氯化鋅工藝生產(chǎn)的纈沙坦原料藥含有NDMA雜質(zhì)，但后來(lái)又發(fā)現(xiàn)，三乙胺工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品中也有幾批次檢出了NDMA，立即通知這部分客戶召回相關(guān)制劑。隨著排查范圍擴(kuò)大，厄貝沙坦原料藥也被發(fā)現(xiàn)有類似隱患。

受此影響，疊加醫(yī)藥股自2018下半年低迷的態(tài)勢(shì)，華海藥業(yè)2018年7月7日消息公布至今，股價(jià)波動(dòng)下行，以7月6日收盤價(jià)22.82元計(jì)算，1月10日收盤價(jià)10.72元，股價(jià)已經(jīng)腰斬。

蝴蝶效應(yīng)

2018年6月15日，華海藥業(yè)在對(duì)纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化評(píng)估的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)并查出其中一未知雜質(zhì)為亞硝基二甲胺(NDMA)，含量極微，屬于基因毒性雜質(zhì)。

很多高血壓患者長(zhǎng)期使用含有此原料的藥品，他們想知道藥物中含有NDMA是否有損健康。對(duì)此，多個(gè)國(guó)家或地區(qū)的藥品監(jiān)管部門提示，患者應(yīng)繼續(xù)服用藥物，擅自停藥對(duì)高血壓患者的風(fēng)險(xiǎn)更直接且嚴(yán)重。國(guó)家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人提醒，是否停藥或者換藥一定要在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行。

中國(guó)藥監(jiān)局新聞發(fā)言人介紹，國(guó)內(nèi)7家纈沙坦原料藥生產(chǎn)商中，只有華海藥業(yè)的NDMA雜質(zhì)超過(guò)限值。截至2018年7月23日，華海藥業(yè)已完成國(guó)內(nèi)纈沙坦原料藥召回。

另有5家中國(guó)企業(yè)，因使用了華海藥業(yè)的纈沙坦原料藥，上市產(chǎn)品的NDMA超限，包括重慶康刻爾制藥有限公司、海南皇隆制藥股份有限公司、哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司、江蘇萬(wàn)高藥業(yè)股份有限公司、山東益健藥業(yè)有限公司，目前已停用并召回。

在美國(guó)，召回涉事產(chǎn)品的企業(yè)不斷增多。同時(shí)，諾華制藥旗下的仿制藥企山德士（Sandoz）召回已銷往22國(guó)的纈沙坦片劑，華海藥業(yè)是其原料藥供應(yīng)商。FDA曾對(duì)華海藥業(yè)的川南生產(chǎn)基地進(jìn)行有因檢查。

2018年11月29日，華海藥業(yè)收到FDA出具的警告信，其中提到FDA通過(guò)檢測(cè)樣品，發(fā)現(xiàn)華海纈沙坦原料藥中的NDMA比其他公司高得多。對(duì)于川南分廠生產(chǎn)的所有原料藥和中間體中是否有潛在的基因毒性雜質(zhì)，F(xiàn)DA表示嚴(yán)重關(guān)切，因?yàn)槔i沙坦原料藥的多個(gè)工藝中均發(fā)現(xiàn)了該雜質(zhì)，且認(rèn)為公司的調(diào)查存在嚴(yán)重不足。

涉及禁令的華海藥業(yè)川南生產(chǎn)基地，除了生產(chǎn)纈沙坦原料藥，還包括其他沙坦類和精神類產(chǎn)品，主要出口歐盟、中南美州和印度等國(guó)家和地區(qū)，年銷售收入約10億元。

資本市場(chǎng)對(duì)事件的關(guān)鍵時(shí)點(diǎn)非常敏感。纈沙坦雜質(zhì)公布后的首個(gè)交易日去年7月9日，華海藥業(yè)開(kāi)盤一字跌停。因美國(guó)FDA對(duì)華海藥業(yè)發(fā)出的禁令，同時(shí)意大利官方、歐盟官方建議禁止華海向歐洲市場(chǎng)供應(yīng)纈沙坦中間體等消息，加之10月8日A股整體肅殺的大環(huán)境，當(dāng)日華海藥業(yè)跌停重演。截至2019年1月10日收盤，在確認(rèn)厄貝沙坦原料藥有少量批次檢出NDEA后，華海藥業(yè)的股價(jià)與2018年纈沙坦事件公布前相比，已經(jīng)腰斬。

截至《財(cái)經(jīng)》記者發(fā)稿，華海藥業(yè)未對(duì)事件進(jìn)展置評(píng)。

對(duì)于超標(biāo)的27批次厄貝沙坦原料藥產(chǎn)品，華海藥業(yè)仍將召回，目前已將厄貝沙坦的檢測(cè)結(jié)果告知相關(guān)客戶，涉事產(chǎn)品合計(jì)價(jià)值約人民幣900萬(wàn)元。至于2015年—2018年生產(chǎn)并銷往國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的1080批次厄貝沙坦原料藥，華海藥業(yè)未發(fā)現(xiàn)超標(biāo)現(xiàn)象。

有限的精力與無(wú)限的雜質(zhì)

原料藥中的雜質(zhì)常見(jiàn)，不過(guò)，基因毒性雜質(zhì)往往被看做一種特例，既便在低濃度條件下也有安全風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樗鼈兛赡芫哂兄峦蛔冃裕赡軐?dǎo)致DNA損傷從而增加患癌風(fēng)險(xiǎn)。

不該在藥品中出現(xiàn)的基因毒性雜質(zhì)NDMA、NDEA，是N-亞硝胺類化合物。國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)將N-亞硝胺類物質(zhì)列為人類致癌物。其中，NDMA和NDEA都是2A類，前者對(duì)人類致癌性證據(jù)有限，動(dòng)物致癌性證據(jù)充足，是常見(jiàn)的同時(shí)具有肝毒性、基因毒性和免疫毒性的化學(xué)物質(zhì)；后者也具有基因毒性。飲用水中若同時(shí)存在NDMA和NDEA，即便濃度很低也有產(chǎn)生遺傳毒性的風(fēng)險(xiǎn)。

歐盟等多國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)為，人們?nèi)粘Ｉ钪卸伎赡芙佑|這類物質(zhì)，例如腌制食品等。NDMA廣泛存在于飲料、食物、煙草煙霧、橡膠制品中，食物的加工、儲(chǔ)存以及運(yùn)輸?shù)冗^(guò)程也會(huì)產(chǎn)生NDMA。

一位不愿具名的藥企人士對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析，目前我國(guó)的基因毒性雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)標(biāo)世界最高水平，對(duì)藥企來(lái)說(shuō)非常嚴(yán)格。

華海藥業(yè)從2004年開(kāi)始研發(fā)纈沙坦，鑒于當(dāng)時(shí)的研究水平，無(wú)法檢出這一基因毒性雜質(zhì)，也無(wú)法進(jìn)行控制。2012年，華海藥業(yè)改進(jìn)了纈沙坦的生產(chǎn)工藝，隨著檢測(cè)手段的提升，NDMA雜質(zhì)才被遲來(lái)的技術(shù)檢出。

美國(guó)FDA提醒，制藥企業(yè)有責(zé)任開(kāi)發(fā)、使用合適的方法來(lái)檢測(cè)雜質(zhì)，改進(jìn)生產(chǎn)過(guò)程時(shí)也應(yīng)如此。如果檢測(cè)到新的雜質(zhì)，企業(yè)應(yīng)充分評(píng)估并采取措施確保產(chǎn)品對(duì)患者安全。

“這東西很費(fèi)錢。”一位從事基因毒性雜質(zhì)研究的藥企人士對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者解釋，有些基因毒是不穩(wěn)定的，檢測(cè)起來(lái)有難度。某些雜質(zhì)中的成分可能想不到，有些雜質(zhì)會(huì)遺漏。

基因毒性雜質(zhì)控制的主要挑戰(zhàn)，是要在雜質(zhì)危害與藥品成本之間找到平衡點(diǎn)。有研究顯示，藥物研發(fā)過(guò)程中增加基因毒性雜質(zhì)的研究，包括限度的設(shè)定、分析方法、驗(yàn)證、常規(guī)檢測(cè)，都將嚴(yán)重拖長(zhǎng)藥品開(kāi)發(fā)完成的時(shí)間線。

上述藥企人士坦言，有些藥物的合成路線中如果要研究基因毒性雜質(zhì)，做完研究后如果發(fā)現(xiàn)有些基因毒性的雜質(zhì)，在原料藥中幾乎檢測(cè)不出；又或許存在基因毒性雜質(zhì)，但企業(yè)沒(méi)有想到，檢測(cè)水平不高，這也會(huì)遺留風(fēng)險(xiǎn)因素。

有些情況下，藥企為了證明合成路線的產(chǎn)物沒(méi)有基因毒性，需要去做遺傳毒試驗(yàn)進(jìn)行確證，花費(fèi)至少幾十萬(wàn)元。

因此，在藥物研發(fā)過(guò)程中，平衡患者用藥安全性及企業(yè)的生產(chǎn)控制成本是一個(gè)難題，需要進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，采用合理的方式控制基因毒性雜質(zhì)。

“一條合成路線，發(fā)散出去有無(wú)窮多的、各種各樣的物質(zhì)出來(lái)，你不可能以有限的精力去追求無(wú)限的雜質(zhì)，一個(gè)一個(gè)都做。”上述藥企人士分析，藥企往往會(huì)關(guān)注大概率的雜質(zhì)，絕大多數(shù)能檢測(cè)出來(lái)；那些有可能帶到最終藥品里的，企業(yè)需要通過(guò)工藝去控制，藥品的生產(chǎn)“不能因噎廢食”。

《財(cái)經(jīng)》記者 趙天宇 本文配圖均來(lái)源于攝圖網(wǎng)