每經(jīng)實習(xí)記者 朱成祥 每經(jīng)記者 孫嘉夏    每經(jīng)編輯 文多    

2月3日，康方生物再度向香港聯(lián)交所遞交招股書。此前的2019年12月3日，康方生物曾因財務(wù)資料準備不足，招股書被聯(lián)交所發(fā)回。

康方生物是一家尚未盈利的臨床階段生物制藥公司，致力于自主發(fā)現(xiàn)、開發(fā)及商業(yè)化首創(chuàng)及同類最佳療法。

一般來說，對于創(chuàng)新藥企業(yè)，投資者更看重研發(fā)管線的數(shù)量、具體靶點以及臨床進展。目前，康方生物研發(fā)管線超過20個，涵蓋腫瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病、炎癥、代謝疾病及痛癥等重大疾病領(lǐng)域。

其中，AK104和AK105較為矚目，AK105是一種PD-1靶點藥物，AK104則是抗PD-1/CTLA-4雙特異抗體新藥（即雙抗藥物）。明確，PD-1或PD-L1靶點藥物已有6家公司產(chǎn)品上市，可謂競爭激烈，而在雙抗領(lǐng)域，競爭對手則較少。

PD-1后人一步

近年來，全球創(chuàng)新藥市場最火熱的靶點莫過于PD-1。以默沙東的K藥（Keytruda）為例，2019年K藥銷售額為111億美元，同比增長55%。以這樣的速度增長，K藥有望在未來超越修美樂，成為全球單品“藥王”。

在國內(nèi)，PD-1藥物的研發(fā)，也極大地影響著市場情緒。2018年12月，恒瑞醫(yī)藥PD-1單抗審批速度不及預(yù)期，其股價一時便遭重創(chuàng)。

可見，PD-1這個靶點已成為各大藥企的兵家必爭之地。但在PD-1靶點上，康方生物卻起步較晚。2017年12月，康方生物在澳大利亞啟動AK105（PD-1）I期臨床試驗；2018年1月在國內(nèi)啟動AK105的I期臨床試驗；2018年1月及4月，獲得美國FDA對AK105治療宮頸癌及實體瘤的IND批準。

要知道，2018年7月，默沙東的K藥就已在國內(nèi)獲批上市。國內(nèi)藥企方面，2018年12月，君實生物、信達生物的PD-1單抗先后上市；2019年5月、2019年12月，恒瑞醫(yī)藥、百濟神州的PD-1單抗也陸續(xù)上市。

截至招股書發(fā)布，康方生物PD-1單抗仍處II期或III期臨床，預(yù)計最早提交新藥申請時間為2020年中期。而君實生物、信達生物的PD-1單抗新藥申請分別于2018年3月、2017年12月提交，當年12月獲批上市。照此計算，若一切進展順利，康方生物PD-1單抗最早將于2021年年初上市。

由此可見，在PD-1這個靶點上，康方生物實屬后人一步。若該公司產(chǎn)品沒有明顯競爭優(yōu)勢，則公司PD-1單抗商業(yè)化規(guī)模存在挑戰(zhàn)。或因于此，2019年6月，公司與中國生物制藥達成合作，共同開發(fā)及共同商業(yè)化PD-1單抗AK105。據(jù)悉，中國生物醫(yī)藥具有較強的商業(yè)能力，專業(yè)銷售人員達1.2萬人。

看點在于雙抗

與PD-1單抗后人一步不同，在雙抗領(lǐng)域，康方生物處于相對領(lǐng)先位置。所謂的雙抗，指的是雙特異性抗體，即含有2種特異性抗原結(jié)合位點的人工抗體。

PD-1單抗產(chǎn)品推出后，由于其總緩解率仍不高，各大藥企又開始逐漸發(fā)展雙靶點聯(lián)合療法，以及研究雙靶點雙抗。

根據(jù)康方生物招股書，PD-1/PD-L1抗體單一療法對實體瘤的總緩解率僅為21.9%，而同時采用不同作用機理的腫瘤免疫治療聯(lián)合療法，通常在緩解率和持久性方面表現(xiàn)出顯著改善。

與單一療法相比，同時使用PD-1和CTLA-4抗體的聯(lián)合療法可獲得更佳效果，但聯(lián)合療法出現(xiàn)不良事件（SAE）的比率更高，因此被限制使用。而雙抗能夠識別并特意結(jié)合兩種抗原或表位，從而能夠同時阻斷兩種抗原介導(dǎo)的生物學(xué)功能。

簡而言之，雙抗為單抗的發(fā)展和改良。康方生物的AK104，正是基于PD-1和CTLA-4這兩個靶點的雙抗。

另一家港股上市公司康寧杰瑞的招股書顯示，康方生物在PD-(L)1/CTLA-4雙抗上相比國內(nèi)藥企起步最早。在上述雙抗領(lǐng)域，國內(nèi)共有三家企業(yè)進入臨床，分別為康寧杰瑞、中山康方生物醫(yī)藥有限公司（為康方生物一家附屬公司）和信達生物。

來源：康寧杰瑞招股書

其中，康方生物PD-1/CTLA-4雙抗AK104的Ib期/II期臨床開始于2018年12月，康寧杰瑞實體瘤I期臨床則開始于2018年11月。另外，在澳大利亞，康方生物AK104于2017年10月就進入臨床I期。

從時間點上看，康方生物的雙抗產(chǎn)品AK104甚至早于PD-1單抗AK105進入臨床。招股書顯示，康方生物AK104預(yù)計最早于2021年下半年提交新藥申請。

但是，康寧杰瑞招股書中也提到，PD-(L)1/CTLA-4雙抗這種新型免疫檢查點抑制劑的開發(fā)形式尚未得到完全驗證，非必要的免疫原性、短半衰期和副作用風險相應(yīng)增加。

對于同行企業(yè)提出的風險點，《每日經(jīng)濟新聞》記者2月6日下午致電康方生物，不過對方表示目前還未上班。

封面圖片來源：攝圖網(wǎng)