每經(jīng)記者 方京玉    每經(jīng)編輯 陳俊杰    

截至3月5日，在中國臨床試驗(yàn)注冊中心網(wǎng)站上新冠肺炎臨床研究項(xiàng)目已經(jīng)達(dá)到了330項(xiàng)。而以涉及類別來看，這些臨床試驗(yàn)涉及到了流感類藥物、消炎藥、中成藥、臍帶血、中醫(yī)推拿等多門類。臨床試驗(yàn)研究者單位多為公立醫(yī)院，也有少量生物科技公司加入。

對于大多數(shù)從事藥品研發(fā)工作的藥企而言，臨床試驗(yàn)許可“一紙難求”，需要經(jīng)過臨床前研究與臨床試驗(yàn)申請的漫長過程?！睹咳战?jīng)濟(jì)新聞》記者了解到，此次300余項(xiàng)臨床試驗(yàn)?zāi)軌蝰R上開展系因上述實(shí)驗(yàn)藥品均為已上市藥物，采用備案制度，臨床試驗(yàn)無需經(jīng)過國家藥監(jiān)局的審批，由醫(yī)生發(fā)起經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批后就可用于臨床。

“國家對注冊備案制度的管理會弱一些，事實(shí)上醫(yī)生在各種疾病上用老藥來做試驗(yàn)是非常多的，數(shù)據(jù)庫里的例子數(shù)以萬計(jì)。當(dāng)然這樣做本身也是有意義的，新冠病毒肺炎的關(guān)注度很高，大家想要參與進(jìn)來很正常。”國家“千人計(jì)劃”專家、伯克生物董事長王飛對記者說。

“老藥新用”占據(jù)主要份額

王飛在對中國臨床試驗(yàn)注冊中心網(wǎng)站上的300余項(xiàng)新冠臨床試驗(yàn)進(jìn)行預(yù)覽后告訴記者，目前公眾所理解的臨床試驗(yàn)和網(wǎng)站上登記的臨床試驗(yàn)不是一回事。“臨床試驗(yàn)有兩個(gè)體系，一個(gè)是經(jīng)過國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)，這個(gè)是針對新藥。一個(gè)是已經(jīng)上市的藥物，這時(shí)候是不需要審批的，采用備案就可以了。我們看到網(wǎng)站上300多個(gè)臨床試驗(yàn)都是備案的，主要是老藥新用。按道理說醫(yī)生有權(quán)利把已上市的藥物經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)后給患者使用，更多的是做一個(gè)臨床觀察，當(dāng)臨床觀察看了足夠多的人后也有意義，比如鐘南山院士他們對磷酸氯喹的對照研究。”

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，目前注冊備案的臨床研究試驗(yàn)中已有不少針對磷酸氯喹的研究項(xiàng)目，比如中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的“氯喹對2019新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的臨床療效評價(jià)”，武漢大學(xué)中南醫(yī)院團(tuán)隊(duì)發(fā)起的“磷酸氯喹用于治療重癥新型冠狀病毒肺炎 (COVID-19)的臨床研究”以及廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院發(fā)起的磷酸氯喹片在輕癥、普通病人中的隨機(jī)、雙盲、平行對照研究等試驗(yàn)。

除了磷酸氯喹外，雙黃連口服液、連花清瘟、克力芝、喜炎平乃至臍帶干細(xì)胞、八段操等方法也被用于新冠肺炎病人的治療及康復(fù)觀察中。此外亦有部分研究因?qū)⒛[瘤藥物“PD-1”用于新冠肺炎臨床觀察而引起爭議。例如四川大學(xué)華西醫(yī)院團(tuán)隊(duì)開展的“PD-1單抗用于治療新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)重型或危重型患者的臨床對照研究”。能否將腫瘤藥物用于新冠肺炎治療的嘗試？業(yè)內(nèi)人士也給出了不同建議，一名長期從事腫瘤研究的人士認(rèn)為相關(guān)臨床試驗(yàn)缺乏理論基礎(chǔ)，真正開展的可能性也不大。王飛則表示PD-1在腫瘤治療中是激活免疫機(jī)制增強(qiáng)免疫能力，“還是沾點(diǎn)邊的”。

“醫(yī)生有權(quán)限在臨床上使用已經(jīng)上市的藥對患者進(jìn)行治療，這點(diǎn)沒有法律障礙。實(shí)際上除了新冠肺炎，從前醫(yī)生在各種疾病上使用老藥來做試驗(yàn)是非常多的，比如阿司匹林最早是用來治療發(fā)燒的退燒藥，后來發(fā)現(xiàn)這個(gè)藥可以減少心臟病的發(fā)病率、降低血液粘稠度，這些都是國外在觀察性臨床試驗(yàn)中做出來的也是有意義的。”王飛表示。

事實(shí)上，雖然目前轟轟烈烈地開展了300余項(xiàng)臨床試驗(yàn)，但是真正獲得藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的與新冠肺炎治療相關(guān)的藥品僅有瑞德西韋、法維拉韋（又稱法匹拉韋）片、注射用西維來司他鈉、CAStem細(xì)胞注射液、BDB-001注射液5個(gè)。除了瑞德西韋外另外四個(gè)都是已經(jīng)上市的老藥獲批擴(kuò)大適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)，之前并不用于冠狀病毒類的治療。例如法維拉韋最早由日本一家制藥企業(yè)開發(fā)，2014年獲批上市，適應(yīng)癥為用于治療成人新型或再次流行的流感。

而對于將在研藥物用于新冠病毒臨床試驗(yàn)，不論是醫(yī)院層面及國家藥監(jiān)局層面都保持了較為謹(jǐn)慎的態(tài)度。例如王飛所在團(tuán)隊(duì)在研的一款控制肺部纖維化的藥物被認(rèn)為對埃博拉病毒有明顯治療效果，對新冠病毒可能有效，但是目前并未能拿到國家藥監(jiān)局的臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)。

“現(xiàn)在我們準(zhǔn)備交材料了，還不知道什么時(shí)候能拿到臨床批準(zhǔn)，但是很有可能的情況是拿到臨床批準(zhǔn)時(shí)新冠病毒已經(jīng)被治愈了，找不到患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，就像當(dāng)時(shí)SARS的情況一樣，當(dāng)時(shí)很多申報(bào)的藥品最后拿到的批件也成了廢紙”。王飛說。

新冠特效藥、疫苗研發(fā)面臨困境

WHO專家Bruce Aylward 提及，在武漢考察時(shí)正在負(fù)責(zé)瑞德西韋臨床試驗(yàn)的曹彬教授指出，最大的挑戰(zhàn)是招募病人，一是因?yàn)椴∪藬?shù)目在下降，二是因?yàn)橥瑫r(shí)還在開展其它試驗(yàn)研究，而這些并未見得有多么大的希望。

哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授何大一在公開場合表示，關(guān)于“老藥新用”大多數(shù)上市藥物不太可能對新冠病毒產(chǎn)生療效，例如聚合酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑等藥物，有一些已經(jīng)在以前進(jìn)行過治療SARS的臨床試驗(yàn)。由于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不完善，大多數(shù)沒有獲得定論也沒有持續(xù)下去。“現(xiàn)在我們又面對同樣的挑戰(zhàn)。我擔(dān)心很多正在開展的臨床試驗(yàn)由于設(shè)計(jì)上的缺陷，可能最終無法提供明確信息。”何大一對上述情況表示擔(dān)心。

2月26日，吉利德公司宣布啟動(dòng)三期臨床研究，以評估瑞德西韋在治療新型冠狀病毒肺炎成人患者中的安全性和有效性。根據(jù)吉利德此前申明，在體外和動(dòng)物模型中，瑞德西韋證實(shí)了對非典型性肺炎（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）的病毒病原體均有活性，它們也屬于冠狀病毒，且與新冠病毒在結(jié)構(gòu)上非常相似。雖然唯一可能成為新冠特效藥的瑞德西韋被視為“人民的希望”，但是此前瑞德西韋僅在美國一例新冠肺炎患者身上使用過。

由于目前瑞德西韋仍處于臨床試驗(yàn)階段，因此針對新冠病毒的特效藥并未面世。而面對社會公眾對瑞德西韋的高呼聲，上海新冠肺炎專家治療組組長張文宏此前在接受媒體采訪時(shí)表示，對于任何藥物，在最終的臨床試驗(yàn)結(jié)果出來前下結(jié)論都為時(shí)過早，但目前的治療不應(yīng)依賴于“神藥”的出現(xiàn)，有效的控制方式仍是隔離與全國聯(lián)防聯(lián)控。

“以合規(guī)的臨床試驗(yàn)受試者數(shù)量類比，一個(gè)藥物的臨床試驗(yàn)要有試驗(yàn)組與對照組，總體需要人數(shù)在100-200左右，根據(jù)試驗(yàn)的復(fù)雜性來定。比如瑞德西韋在中國的三期臨床試驗(yàn)分為兩組，一個(gè)輕癥組一個(gè)重癥組，加上對照組需要四組病人，下來入組約761名病人。”王飛表示。

而此前多位衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)與流行病學(xué)專家在《關(guān)于科學(xué)、規(guī)范、有序地開展新型冠狀病毒肺炎相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)的建議》中提出，就治療性的臨床觀察來說，如想要將輕癥治愈率提升5個(gè)百分點(diǎn)，則每項(xiàng)實(shí)驗(yàn)需要1000名病例參加；如果想要考慮將重癥轉(zhuǎn)化率降低5%的因素，同樣需要800-1000名患者參與。但截至2月10日，注冊的治療類臨床實(shí)驗(yàn)達(dá)到了139項(xiàng)，保守算下來參與的病人數(shù)量在10萬以上，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于現(xiàn)在全國的新冠病人現(xiàn)存確診人數(shù)。

在上述腫瘤研究人士看來，300多個(gè)臨床試驗(yàn)中很多有蹭熱點(diǎn)的嫌疑，最后能不能實(shí)質(zhì)進(jìn)行存疑。

上述建議同時(shí)指出，一些臨床試驗(yàn)的樣本量明顯不夠，可能因把握度不足而難以獲得預(yù)期結(jié)論。記者翻閱相關(guān)臨床試驗(yàn)資料發(fā)現(xiàn)，部分試驗(yàn)的受試患者數(shù)量僅有幾十人或一百余人。而許多在湖北省外開展的臨床試驗(yàn)可能面的的問題是，即使將全省的病例納入試驗(yàn)也人數(shù)寥寥，截至目前，除湖北與廣東省外，其余省份現(xiàn)存確診人數(shù)都在200人以下。

而在王飛看來，新冠病毒爆發(fā)性、變化快等特點(diǎn)也為特效藥及疫苗的開發(fā)造成難度。值得注意的是，與新冠同屬冠狀病毒的SARS在結(jié)束十七年后仍沒有特效藥或疫苗面世，“新冠不像乙肝或者丙肝這種傳染病長期有病人存在。它是爆發(fā)性的，結(jié)束后一個(gè)病人都找不到的情況下怎么做臨床試驗(yàn)？沒辦法，當(dāng)時(shí)SARS之后也有很多藥拿到了臨床批文，但是也成了一張廢紙。所以現(xiàn)在的情況可能是患者越來越少或者沒有，瑞德西韋臨床能開展這么快是很特殊的，一般其它的藥物不可能走到這一步。”

“疫苗很難趕上速度，而且對現(xiàn)在這批病人沒有幫助。未來就算做出來，很可能也和SARS類似找不到試驗(yàn)者。而且病毒和病毒不一樣，比如乙肝病毒就不怎么變，一般人小時(shí)候打三針一輩子管用，但是流感疫苗就要年年換，因?yàn)榱鞲袝兎N每年都不太一樣?，F(xiàn)在的新冠病毒就和流感病毒類似，就算做出來也是對這次病毒有效，下次冠狀病毒來了又不一樣，叫了其他的名字，這次疫苗還是用不了。就比如那時(shí)候如果成功研制了非典疫苗，它對這次病毒也不一定有效，病毒變的很快。”王飛表示。

封面圖片來源：攝圖網(wǎng)