每經(jīng)編輯 王曉波

每經(jīng)記者 段煉  每經(jīng)編輯 王曉波

11月27日，由每日經(jīng)濟(jì)新聞主辦的2020第九屆中國(guó)上市公司高峰論壇在深圳舉行。作為中國(guó)最具影響力的高端經(jīng)濟(jì)論壇之一，本屆中國(guó)上市公司高峰論壇以“解碼雙循環(huán) 謀局十四五”作為主題，呼應(yīng)了當(dāng)前我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的新特點(diǎn)和新格局。

在當(dāng)天上午舉行的行業(yè)論壇——2020中國(guó)醫(yī)藥健康創(chuàng)新資本論壇上，成都先導(dǎo)董事長(zhǎng)李進(jìn)以“巨型新藥種子庫(kù) 新分子賦能創(chuàng)新藥”為題，發(fā)表了主旨演講。

李進(jìn)在演講中分享了一組數(shù)據(jù)：新藥研發(fā)成功率低于10%，每個(gè)新藥研發(fā)平均成本15億-20億美元，每個(gè)新藥研發(fā)時(shí)間需要10年以上。他表示，如何通過(guò)對(duì)新技術(shù)、新研發(fā)流程、新研發(fā)模式的探索，使創(chuàng)新藥的（研發(fā)）過(guò)程變得更快，藥效更好、副作用更少，同時(shí)能減少研發(fā)成本的支出，是行業(yè)面臨的最大挑戰(zhàn)。

李進(jìn)也提到，未來(lái)將不斷打造一個(gè)平臺(tái)，使得藥物的發(fā)現(xiàn)和藥物的優(yōu)化在小分子領(lǐng)域里達(dá)到真正的高效，成功率更高，使得我們能把這個(gè)平臺(tái)更多地用來(lái)賦能中國(guó)的藥物公司，向創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)轉(zhuǎn)型，也可以開(kāi)發(fā)出更多的項(xiàng)目來(lái)進(jìn)行轉(zhuǎn)讓。

圖片來(lái)源：每日經(jīng)濟(jì)新聞

以下為演講全文：

新冠疫情之下，帶來(lái)的是行業(yè)能力的提升以及未來(lái)發(fā)展的機(jī)會(huì)。我們要關(guān)注一個(gè)非常特殊的角落，就是未來(lái)到底怎么發(fā)展。成都先導(dǎo)是2012年在成都創(chuàng)立的公司，主要是創(chuàng)造一些新型的小分子，用于早期的藥物篩選。今年4月份公司在上交所科創(chuàng)板上市。經(jīng)過(guò)八年的努力，我們目前有超過(guò)400名員工在公司位于成都的研發(fā)基地。

我們從2012年到現(xiàn)在一直在關(guān)注DNA編碼化合物庫(kù)小分子的建設(shè)和應(yīng)用。這個(gè)技術(shù)最關(guān)鍵的指標(biāo)是有多少分子。傳統(tǒng)的小分子篩選大概有幾百萬(wàn)種化合物，而DNA編碼化合物庫(kù)技術(shù)的應(yīng)用使得現(xiàn)在篩選的分子從以前的幾百萬(wàn)產(chǎn)生了很大的提升，通過(guò)幾年的努力，到現(xiàn)在是五千多億，當(dāng)然這個(gè)是一個(gè)很簡(jiǎn)單的指標(biāo)，還有很多技術(shù)的提升。公司從2016年就將該技術(shù)推向藥物研發(fā)市場(chǎng)里進(jìn)行合作研發(fā)，每年都增加了不少的國(guó)際合作伙伴，有大藥企，也有新型的生物技術(shù)公司。另外我們不僅將該技術(shù)用于合作研發(fā)，也在有節(jié)奏地進(jìn)行一些自主的新藥研發(fā)項(xiàng)目的推進(jìn)。2018年我們第一個(gè)自己的針對(duì)腫瘤的新藥HG146獲得了國(guó)家藥監(jiān)局的審批，開(kāi)始進(jìn)入了臨床試驗(yàn)。2019年底，我們的HG030，也獲得了臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)。HG030的內(nèi)地市場(chǎng)我們已經(jīng)轉(zhuǎn)讓給了白云山，我們會(huì)推進(jìn)海外市場(chǎng)。

最近幾年確實(shí)大家也看得見(jiàn)，特別是在中國(guó)的創(chuàng)新生物醫(yī)藥公司里，生物醫(yī)藥本身產(chǎn)生的影響是非常非常大的。大家也看到，新冠疫情期間，生物醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)充分反映出來(lái)了?；幨且粋€(gè)傳統(tǒng)的藥物治療手段，而且從FDA每年的審批可以看出來(lái)，上市的新藥里很大部分仍然是化藥，但是生物藥發(fā)展得非?？臁Ｎ覀冏鳛橐粋€(gè)初創(chuàng)型的公司，最開(kāi)始選擇化藥作為我們的聚焦點(diǎn)，每一個(gè)小公司都能找到自己的聚焦點(diǎn)。

藥物的研發(fā)過(guò)程可能大家都聽(tīng)得很多了，但還是有必要重復(fù)一下。藥物研發(fā)的作用非常明顯，但作為工業(yè)來(lái)講，在一些研發(fā)的效率、產(chǎn)出和成功率上仍然存在很大的挑戰(zhàn)（新藥研發(fā)成功率低于10%，每個(gè)新藥研發(fā)平均成本15億-20億美元，每個(gè)新藥研發(fā)時(shí)間需要10年以上）。如何通過(guò)對(duì)新技術(shù)、新研發(fā)流程、新研發(fā)模式的探索，使創(chuàng)新藥的（研發(fā)）過(guò)程變得更快，藥效更好、副作用更少，同時(shí)能減少研發(fā)成本的支出，是行業(yè)面臨的最大挑戰(zhàn)。對(duì)于病人來(lái)說(shuō)，新藥帶來(lái)的好處很大，但同時(shí)也面臨著成本上的壓力。大家預(yù)測(cè)的，到2024年的全球新藥研發(fā)的總支出是2130億美元，這是非常大的數(shù)字，當(dāng)然它的重要性也很明顯。

在這樣的背景之下，我們一直在觀察和分析，怎么來(lái)提升，通過(guò)新的技術(shù)和新的流程來(lái)提升小分子藥發(fā)現(xiàn)的過(guò)程。從靶點(diǎn)到找到小分子主要用的技術(shù)路徑，用得最多的是化合物結(jié)構(gòu)的改造，在已經(jīng)有的化合物基礎(chǔ)上進(jìn)行改造，每一家小分子研發(fā)的公司都會(huì)用這個(gè)方法進(jìn)行新藥的創(chuàng)制。從技術(shù)的角度講，高通量、SBDD和FBDD的貢獻(xiàn)是非常明顯的。高通量篩選在工業(yè)上用了30多年，影響非常大。另外一個(gè)就是分子片段和基于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)。此外就是最近我們先導(dǎo)還有其他幾家大藥企推動(dòng)的DNA編碼化合庫(kù)的篩選。

我們一直關(guān)注的是創(chuàng)造這樣一種分子，把小分子的合成以及合成的過(guò)程用DNA的形式記錄下來(lái)，形成了DNA編碼分子。另外通過(guò)一個(gè)連接段Linker連接到DNA，DNA的作用就是標(biāo)志這個(gè)化合物分子是由什么構(gòu)成的，合成的步驟有哪些（片斷1、片斷2、片斷3），對(duì)應(yīng)的在DNA里就反映這個(gè)順序。這是針對(duì)的一個(gè)分子。如果你想象片斷1是基礎(chǔ)，在片斷2有一千種不同的變化，片斷3也有一千種不同的變化，就代表了一個(gè)DNA編碼化合庫(kù)的，就是一百萬(wàn)。這一百萬(wàn)個(gè)分子每一個(gè)都是獨(dú)特的，對(duì)應(yīng)的標(biāo)簽也是獨(dú)特的。有了這個(gè)建成的巨大的庫(kù)，然后針對(duì)一個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行篩選，如果這個(gè)靶點(diǎn)找到了需要的分子，那么通過(guò)基因程序我們就知道是哪個(gè)分子起到了作用。其帶來(lái)的效率就是我們篩選的分子數(shù)從以前的幾百萬(wàn)變成了現(xiàn)在的幾千億，給篩選的范圍帶來(lái)了上百萬(wàn)倍的增加。另外它不是逐個(gè)分子進(jìn)行檢測(cè)，而是整體進(jìn)行檢測(cè)，篩選的過(guò)程也變得非常高效，成本也能很好的控制。

我們這種技術(shù)不僅僅是能建設(shè)傳統(tǒng)的小分子化合物，隨著靶點(diǎn)特別是新興靶點(diǎn)的出現(xiàn)，這些分子也許不能完全滿足需求。所以我們還創(chuàng)造了大環(huán)化合物，有些分子，傳統(tǒng)的我們知道的好的抗生素就是這種大環(huán)化合物。還有就是我們的共價(jià)鍵化合物，最近幾年最出名的就是奧希替尼，針對(duì)非小細(xì)胞肺癌，這就是一個(gè)共價(jià)鍵。傳統(tǒng)的小分子到靶點(diǎn)上就下來(lái)，這個(gè)共價(jià)鍵化合物接上去就不下來(lái)，對(duì)于一些突變性的腫瘤靶點(diǎn)，這種藥已經(jīng)證明是非常有效。因此共價(jià)鍵分子的類型可能會(huì)越來(lái)越重要。另外就是蛋白降解，這是一種新的治療機(jī)制。以前的藥物是針對(duì)導(dǎo)致疾病的靶點(diǎn)對(duì)它進(jìn)行直接的作用，而蛋白降解是小分子把體內(nèi)的一些酶與導(dǎo)致疾病的靶點(diǎn)結(jié)合在一起，通過(guò)降解實(shí)現(xiàn)治療作用。我們也建了這一種分子和分子片斷。所以說(shuō)這項(xiàng)技術(shù)用的不僅僅是能產(chǎn)生巨大量的分子，而且能產(chǎn)生種類完全不一樣的分子。其已經(jīng)不僅僅是單分子、單靶點(diǎn)的作用，也可能產(chǎn)生小分子多功能的作用，也可能和生物醫(yī)藥有更多結(jié)合的機(jī)會(huì)。

那么它用得怎么樣呢？最近幾年我們把它用于大概40多種不同的靶點(diǎn)家族，有一百多兩百個(gè)靶點(diǎn)，占的比例最大的是蛋白-蛋白相互作用。這些靶點(diǎn)在生物的研究中展示出與許多疾病都有相當(dāng)緊密的關(guān)系，但是在傳統(tǒng)的藥物研發(fā)里往往用不上，找不到小分子來(lái)影響它的功能。有了這么多的分子之后，藥物工業(yè)比如我們的合作的伙伴多數(shù)是全球最大的藥物公司和非常前沿的技術(shù)公司，他們研究的靶點(diǎn)是非常新穎和前沿的生物技術(shù)和生物靶點(diǎn)，他們選擇最多的還是蛋白-蛋白相互作用。他們認(rèn)為分子多了就有可能找到。隨著庫(kù)的不斷的擴(kuò)大，篩選的效率的提升，產(chǎn)出的成功率也逐年從最初的50%提升到到今年的快到80%。其實(shí)這個(gè)概念是比較簡(jiǎn)單的，比如現(xiàn)在在抗體里面做的抗體庫(kù)，這個(gè)抗體庫(kù)里有10的12次方或者15次方，其實(shí)以前做小分子篩選從來(lái)沒(méi)有超過(guò)10的6次方，這也是為什么很多時(shí)候篩選失敗，沒(méi)有東西在里面。通過(guò)這個(gè)技術(shù)就可以把小分子的庫(kù)基本上做到10的12次方，這就帶來(lái)了成功率的變化?；钚苑矫妫覀兒Y選出來(lái)的分子都在10個(gè)微摩爾以下，多數(shù)是在1個(gè)微摩爾以下就是納摩爾級(jí)別的。

最初先導(dǎo)的建立是圍繞著DNA編碼化合庫(kù)，但是篩選的只是一個(gè)苗頭和先導(dǎo)化合物，最后要做到臨床還要建立其他的能力把篩選的結(jié)果最終變成臨床前候選，甚至進(jìn)入一期臨床。所以我們不斷建立了一系列的其他能力在里面，使得這個(gè)庫(kù)能更好的服務(wù)于行業(yè)，產(chǎn)生更多的新藥項(xiàng)目。

我們建立了這些研發(fā)能力，很關(guān)注高質(zhì)量的信息。因?yàn)橐獙?shí)現(xiàn)篩選的結(jié)果，能夠得到優(yōu)化，這個(gè)化合物分子與靶點(diǎn)結(jié)合的信息極其重要。我們非常關(guān)注結(jié)構(gòu)生物提供的信息，小分子與靶點(diǎn)怎么結(jié)合在一起來(lái)幫助我們的下一步優(yōu)化。另外我們也關(guān)注到人工智能以及新型的計(jì)算方法和計(jì)算科學(xué)對(duì)這個(gè)領(lǐng)域的影響。我們產(chǎn)生了很多的數(shù)據(jù)，如何把這些數(shù)據(jù)與新型的機(jī)器學(xué)習(xí)、人工智能的方法來(lái)幫助把這個(gè)分子做新一步的優(yōu)化，使得這個(gè)過(guò)程變得更加有序、更加高效。

有了這些技術(shù)平臺(tái)之后，現(xiàn)在除了把技術(shù)用于合作伙伴的項(xiàng)目之外，我們自己也建立了在腫瘤和炎癥方面的一系列的項(xiàng)目。剛才我也提到有一些已經(jīng)進(jìn)入了一期臨床，比如HG146已經(jīng)在臨床做多發(fā)性骨髓瘤，同時(shí)我們今年在申報(bào)實(shí)體瘤。這是一個(gè)很有意思的靶點(diǎn)，非常老的靶點(diǎn)，在工業(yè)上已經(jīng)有很多人做了很多年，但是這些針對(duì)這個(gè)化合物靶點(diǎn)往往是非選擇的泛抑制劑。而我們找的是對(duì)于這個(gè)靶點(diǎn)家族的亞型的選擇性抑制劑。我們希望它帶來(lái)的是在安全窗上有更大的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)探索一些新的機(jī)制，使得它的實(shí)體瘤也有比較好的作用。HG030是NTRK/ROS-1選擇性抑制劑，是第二代的。因?yàn)獒槍?duì)這類靶點(diǎn)第一代藥上市過(guò)后很快產(chǎn)生了耐藥性突變，我們針對(duì)耐藥性突變的腫瘤產(chǎn)生了第二代藥，這個(gè)已經(jīng)啟動(dòng)了一期臨床。

另外一個(gè)是腫瘤免疫，關(guān)于腫瘤免疫大家更多聽(tīng)到的是PD-1抗體。我們也在做小分子，針對(duì)STING，在目前看來(lái)是與免疫通道有相當(dāng)大關(guān)系的，通過(guò)STING通過(guò)孢類的激活來(lái)產(chǎn)生。另外，提下炎癥的領(lǐng)域，HGP0508是我們自己開(kāi)發(fā)的針對(duì)白介素17的口服小分子抑制劑。在市場(chǎng)上這個(gè)靶點(diǎn)已經(jīng)證明針對(duì)自身免疫有非常重要的作用，但是有四個(gè)抗體還有大概20個(gè)抗體在臨床階段，臨床目前還沒(méi)有口服的小分子抑制劑，我們這個(gè)分子已經(jīng)快進(jìn)入PCC階段。

我們?cè)诓粩嗟膶ふ倚碌募夹g(shù)能夠配合我們的庫(kù)，使它能產(chǎn)生更多的新藥項(xiàng)目、更高效。Vernalis (R&D )Limited這個(gè)公司在英國(guó)劍橋，大概有20多年的歷史，他們專注于分子片段或結(jié)構(gòu)化學(xué)，有80多個(gè)人，已經(jīng)做出了十多個(gè)項(xiàng)目在臨床階段，轉(zhuǎn)讓給各種不同的公司。我們正在完成收購(gòu)交易，使未來(lái)我們有更大的提升。他們一共做了六千多個(gè)蛋白結(jié)構(gòu)，這個(gè)本身就是有保障，把這些保障用起來(lái)我估計(jì)未來(lái)還會(huì)開(kāi)發(fā)一些很好的項(xiàng)目。

我們的未來(lái)是不斷的打造一個(gè)平臺(tái)，使得藥物的發(fā)現(xiàn)和藥物的優(yōu)化在小分子領(lǐng)域里達(dá)到真正的高效，成功率更高，使得我們能把這個(gè)平臺(tái)更多地用來(lái)賦能中國(guó)的藥物公司，向創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)轉(zhuǎn)型，當(dāng)然也是開(kāi)發(fā)出更多的項(xiàng)目來(lái)進(jìn)行轉(zhuǎn)讓。

我們的合作伙伴，大概全球有100余家。我們的模式是把這個(gè)技術(shù)用起來(lái)，也產(chǎn)生更多的項(xiàng)目，進(jìn)行轉(zhuǎn)讓與合作。除了我們自己之外我們也在搭建各種不同的合作方式，與歐洲的Oncodesign是我們?cè)谒幮Х矫娓鞣N模型特別多的戰(zhàn)略合作，使得我們的分子在藥效評(píng)價(jià)體系得到高的評(píng)價(jià)。我們于成都也在建設(shè)生態(tài)聯(lián)盟圈，與中國(guó)大藥企進(jìn)行更深入的戰(zhàn)略合作。

創(chuàng)新非常重要，除了把平臺(tái)建好，好好用之外，要不斷的做一些基礎(chǔ)研究。我們最近幾年也在不斷發(fā)表研究型的結(jié)果。

時(shí)間有限，謝謝大家！