每經(jīng)記者 陳星  金喆    實(shí)習(xí)生 林姿辰    每經(jīng)編輯 梁梟    

超適應(yīng)癥用藥到底是腫瘤治療中的“無(wú)奈之舉”還是“陰暗角落”？

近日，針對(duì)當(dāng)前癌癥治療亂收費(fèi)現(xiàn)象，北京大學(xué)第三醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱北醫(yī)三院）腫瘤內(nèi)科醫(yī)生張煜發(fā)帖，揭露其中存在的諸多問(wèn)題，闡述了目前的腫瘤治療亂象，并提出可能的解決方式，請(qǐng)求國(guó)家盡早設(shè)立醫(yī)療紅線，遏制腫瘤治療中的不良醫(yī)療行為。

張煜在文章中指出，有醫(yī)生濫用PD-1抑制劑，對(duì)于在胃癌術(shù)后、胰腺癌術(shù)后、腸癌術(shù)后、膽管癌術(shù)后明確不需要進(jìn)行PD-1抑制劑治療的患者，錯(cuò)誤地告知患者（PD-1抑制劑）可以明顯增加療效，從而誘導(dǎo)這些患者進(jìn)行PD-1抑制劑治療。4月19日晚間，國(guó)家衛(wèi)健委回應(yīng)稱，立即組織對(duì)有關(guān)情況和反映的問(wèn)題進(jìn)行調(diào)查核實(shí)，絕不姑息。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者在實(shí)際采訪研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，超適應(yīng)癥使用抗腫瘤藥物在腫瘤治療中由來(lái)已久。有三甲醫(yī)院腫瘤醫(yī)生對(duì)記者表示，超適應(yīng)癥用藥有時(shí)也是“無(wú)奈之舉”。

從市場(chǎng)層面來(lái)看，隨著抗癌創(chuàng)新藥的大量上市，藥企的商業(yè)化競(jìng)爭(zhēng)也進(jìn)入白熱化，這難免會(huì)助推跨適應(yīng)癥用藥，在這個(gè)灰色空間內(nèi)，界限并不明確。

腫瘤醫(yī)生發(fā)文“揭開(kāi)”隱秘利益鏈，官方回應(yīng)：絕不姑息

“在絕大多數(shù)情況下，腫瘤的治療是不應(yīng)該會(huì)人財(cái)兩空的，而應(yīng)該治療效果比目前更好并且花費(fèi)更少。”4月18日，北京大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)生張煜在知乎上的言論引爆輿論。

在那篇已被刪掉的文章中，身為腫瘤內(nèi)科醫(yī)生的張煜“吐槽”了當(dāng)前腫瘤治療中的諸多亂象。他認(rèn)為，胡亂更改標(biāo)準(zhǔn)治療方案是腫瘤治療中危害最大的一種行為。很多抗腫瘤藥物本身非常好，卻被一些醫(yī)生甚至三甲醫(yī)院醫(yī)生濫用。

在文章中，張煜列舉了許多臨床實(shí)例來(lái)揭露“無(wú)良醫(yī)生”的慣用做法，每項(xiàng)都令網(wǎng)友瞠目結(jié)舌。例如，有醫(yī)生在對(duì)胃癌和腸癌患者進(jìn)行術(shù)后輔助化療時(shí)，用洛鉑替代標(biāo)準(zhǔn)的奧沙利鉑，用雷替曲塞和被淘汰的去氧氟鳥(niǎo)苷替代標(biāo)準(zhǔn)的5-Fu類藥物，導(dǎo)致病人復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率不同程度升高；也有醫(yī)生在對(duì)腸癌根治術(shù)后III期患者時(shí)，沒(méi)有任何指證就在化療基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗/西妥昔單抗，甚至加上沒(méi)有被批準(zhǔn)用于治療腸癌的安羅替尼或阿帕替尼，造成復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率輕度增加，死亡率增加；更有醫(yī)生在對(duì)明確不需要化療的患者時(shí)，故意夸大病情并采用輔助化療，盡管這樣做只能給患者帶來(lái)傷害，甚至可能增加復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)……

而對(duì)于張煜列舉的諸多藥物，記者注意到，近年來(lái)大火的PD-1抑制劑赫然位列其中。張煜在文章中寫道，胃癌術(shù)后、胰腺癌術(shù)后、腸癌術(shù)后、膽管癌術(shù)后明確不需要進(jìn)行PD-1抑制劑治療的患者，有醫(yī)生錯(cuò)誤地告知患者可以明顯增加療效，從而誘導(dǎo)這些患者進(jìn)行PD-1抑制劑治療。

圖片來(lái)源：視覺(jué)中國(guó)

張煜的言論使PD-1跨適應(yīng)癥用藥的話題重回大眾視野。

事實(shí)上，早在2019年就有研究者發(fā)現(xiàn)，并不是所有患者都適用免疫治療，在EGFR突變的患者中，就出現(xiàn)后線使用PD-1治療不但沒(méi)有控制住病情，反而加快惡化并迅速死亡的案例。

張煜在文章中闡述了目前的腫瘤治療亂象，提出可能的解決方式，并請(qǐng)求國(guó)家盡早設(shè)立醫(yī)療紅線，遏制腫瘤治療中的不良醫(yī)療行為。

在文章引起巨大討論后，張煜更新了知乎發(fā)文。他在更新后的文章中稱：“多數(shù)腫瘤有標(biāo)準(zhǔn)的初始一線治療和二線治療方案，經(jīng)過(guò)反復(fù)臨床探索和研究證實(shí)有效。醫(yī)生無(wú)權(quán)隨意給腫瘤患者制定獨(dú)特的初始一線治療方案，但是在標(biāo)準(zhǔn)方案反復(fù)失敗之后，可以詳細(xì)交代患者病情取得理解后，制定獨(dú)特的新方案……但如果是剛診斷患者的一線治療，必須遵守指南規(guī)范，想不遵守可以，醫(yī)生需要發(fā)起臨床試驗(yàn)，經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并且要免費(fèi)給患者使用，這是標(biāo)準(zhǔn)程序，非常嚴(yán)格。”

4月19日晚間，國(guó)家衛(wèi)健委對(duì)此回應(yīng)稱，關(guān)注到“北醫(yī)三院腫瘤內(nèi)科醫(yī)生反映腫瘤治療黑幕”有關(guān)網(wǎng)絡(luò)信息，立即組織對(duì)有關(guān)情況和反映的問(wèn)題進(jìn)行調(diào)查核實(shí)，絕不姑息。

國(guó)家衛(wèi)健委還表示，下一步，將持續(xù)推進(jìn)腫瘤診療管理工作，進(jìn)一步健全管理制度規(guī)范體系，加大監(jiān)督指導(dǎo)力度，確保相關(guān)要求落實(shí)到位，著力提升腫瘤診療規(guī)范化水平，維護(hù)人民群眾健康權(quán)益。

明星抗癌藥被“超綱使用”常見(jiàn)臨床

學(xué)術(shù)定義上，“超適應(yīng)癥用藥”是指醫(yī)生用藥超出了藥品說(shuō)明書(shū)的適應(yīng)癥范圍。然而在臨床上，“超適應(yīng)癥用藥”的情況卻并不少見(jiàn)。

廣東省人民醫(yī)院副院長(zhǎng)吳一龍?jiān)硎?，新藥上市需要?guó)家藥品監(jiān)督管理局根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果審批，每個(gè)藥都有各自獲批的適應(yīng)癥，國(guó)家規(guī)定必須按照適應(yīng)癥來(lái)使用藥物，但是臨床上超適應(yīng)癥使用的情況普遍存在。

四川省某腫瘤醫(yī)院的臨床醫(yī)生汪林（化名）在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)也表示，很多時(shí)候，腫瘤用藥其實(shí)是在“冒險(xiǎn)”。“‘冒險(xiǎn)的’不僅僅有病人，還有醫(yī)生。因?yàn)橐延械闹委熞?guī)范是針對(duì)已經(jīng)明確的腫瘤病癥與治療的，但對(duì)于很多存在未知或復(fù)雜情況的癌癥治療來(lái)說(shuō)，既定的治療規(guī)范不一定可以參考。因此，擺在醫(yī)生和患者面前的只有一條路，就是‘試’”。

張煜質(zhì)疑的重點(diǎn)之一是一個(gè)在其看來(lái)不恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?mdash;—用卡培他濱、奧沙利鉑、培美曲塞、安羅替尼及他莫昔芬等藥物治療胃癌患者。張煜認(rèn)為，上述培美曲塞、安羅替尼、乳腺癌用藥他莫昔芬等均屬于超適應(yīng)癥用藥，不應(yīng)該用于胃癌病例的治療。而在患者家屬微博中提到的3萬(wàn)元一次的NKT免疫治療，除了臨床試驗(yàn)外，并沒(méi)有批準(zhǔn)進(jìn)入臨床使用。

對(duì)此，汪林表示，其也在不同的病例身上使用過(guò)超適應(yīng)癥的用藥。“這一點(diǎn)其實(shí)跟上面提到的理由類似，因?yàn)楹芏嗄[瘤患者的情況不一定跟用藥規(guī)范上的情況上完全一致，甚至在實(shí)踐中能遇到很多規(guī)范上沒(méi)有提到的情況。這種情況下，醫(yī)生只能查詢相關(guān)的文獻(xiàn)，看對(duì)應(yīng)癥狀曾使用過(guò)什么藥物。這些藥物的使用可能是根據(jù)文獻(xiàn)案例來(lái)的、可能是根據(jù)同行交流而來(lái)，也有可能是根據(jù)醫(yī)生的診療經(jīng)驗(yàn)得來(lái)，但它們并沒(méi)有寫進(jìn)用藥規(guī)范或藥物說(shuō)明書(shū)中”。

“但這不代表，這樣用藥是醫(yī)生為了牟利，明知無(wú)效而故意為之。這種畫(huà)等號(hào)的行為在我個(gè)人看來(lái)是不能接受的。”汪林強(qiáng)調(diào)。他還舉例稱，自己曾經(jīng)為治療某預(yù)判非常不好的腫瘤病人，而建議使用還在臨床試驗(yàn)階段未上市的藥物，結(jié)果卻被這位病人家屬投訴到院辦。“遇到這種情況，其實(shí)醫(yī)生也很無(wú)奈”。

實(shí)際上，腫瘤的疾病特點(diǎn)決定了多數(shù)的腫瘤治療缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的方案，醫(yī)生的個(gè)體化精準(zhǔn)治療在腫瘤治療上十分常見(jiàn)。因此，腫瘤藥物的超適應(yīng)癥使用現(xiàn)象也非常普遍。在全球范圍內(nèi)，美國(guó)、德國(guó)、意大利等國(guó)家均允許超適應(yīng)癥用藥。

在我國(guó)，國(guó)家衛(wèi)健委組織原國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委合理用藥專家委員會(huì)牽頭制定了《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2018年版）》（以下簡(jiǎn)稱《原則》），為醫(yī)生面臨特殊情況時(shí)指明了合理用藥的底線。在“特殊情況下的藥物合理使用”一部分，《原則》明確，在尚無(wú)更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)管理制度、技術(shù)規(guī)范，對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法進(jìn)行嚴(yán)格管理。

也就是說(shuō)，在國(guó)外已經(jīng)獲批的適應(yīng)癥但國(guó)內(nèi)暫未獲批的，仍可以在特殊情況下給予患者用藥。

吳一龍也曾闡述過(guò)同樣的看法。他表示，由于臨床上超適應(yīng)癥使用的情況普遍存在。因此針對(duì)這個(gè)問(wèn)題，我國(guó)將超適應(yīng)癥重新定義為特殊情況下的使用，其含義是如果一個(gè)藥在國(guó)際上已經(jīng)有臨床試驗(yàn)結(jié)果，國(guó)際上也已經(jīng)有藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)適應(yīng)癥，而中國(guó)因?yàn)楦鞣N情況，導(dǎo)致藥物已經(jīng)上市但某些適應(yīng)癥還沒(méi)有獲批，在這種特殊情況下是可以使用的。

但吳一龍也強(qiáng)調(diào)，如果一個(gè)藥在國(guó)外和國(guó)內(nèi)都沒(méi)有獲批適應(yīng)癥，即使是病人要求，臨床醫(yī)生也不可以使用。原因是沒(méi)有循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，這是非常重要的臨床決策依據(jù)。

汪林對(duì)記者強(qiáng)調(diào)稱，超適應(yīng)癥用藥應(yīng)該從患者利益出發(fā)，嚴(yán)格遵循國(guó)家權(quán)威機(jī)構(gòu)發(fā)布的指南、共識(shí)以及循證醫(yī)學(xué)的結(jié)果，存在嚴(yán)格的備案審批流程，確?；颊哂盟幇踩?，且在患者知情的情況下進(jìn)行。“但這一點(diǎn)非常依賴于醫(yī)生的專業(yè)素養(yǎng)與個(gè)人品德，沒(méi)有透明規(guī)范的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)去衡量醫(yī)生的超適應(yīng)癥用藥是否合理”。

“在我看來(lái)，超適應(yīng)癥用藥更像是‘劍走偏鋒’，可能收獲意外之喜，但也可能因?yàn)闆](méi)有足夠的案例經(jīng)驗(yàn)和臨床依據(jù)，最后造成心理、生理和經(jīng)濟(jì)的多重打擊。”汪林最后說(shuō)道。

暗藏抗癌創(chuàng)新藥市場(chǎng)之爭(zhēng)，藥企避而不談

實(shí)際上，政策對(duì)于超適應(yīng)癥用藥的規(guī)范一直在路上。

2020年8月，國(guó)家藥監(jiān)局藥品評(píng)審中心公布了一則針對(duì)生物類似物適應(yīng)癥外推的技術(shù)指導(dǎo)原則。該原則明確指出，生物類似藥不能自動(dòng)外推參照藥的全部適應(yīng)癥，外推需要根據(jù)所有證據(jù)進(jìn)行科學(xué)證明。這一規(guī)定被業(yè)內(nèi)認(rèn)為給生物類似藥研發(fā)企業(yè)潑了一盆“冷水”。

有業(yè)內(nèi)人士曾表示，生物類似藥在獲批一種適應(yīng)癥后，在臨床“外推”適應(yīng)癥，也就是將原研藥所有適應(yīng)癥套用在自己身上，是非常常規(guī)的操作，有助于相關(guān)產(chǎn)品快速擴(kuò)大市場(chǎng)。而以CDE發(fā)布上述指導(dǎo)原則為開(kāi)端，國(guó)產(chǎn)生物類似藥臨床使用管理將越來(lái)越規(guī)范，這對(duì)這些產(chǎn)品的市場(chǎng)擴(kuò)張也將形成挑戰(zhàn)。

同樣的命運(yùn)也降臨在抗腫瘤藥身上。有臨床專家認(rèn)為，抗腫瘤藥實(shí)際上還存在未知不確定性。因此，適應(yīng)癥外推必須具有充分的證據(jù)支持，規(guī)范的監(jiān)測(cè)，以減少生物類似藥在臨床應(yīng)用中的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

然而，在適應(yīng)癥數(shù)量很大程度上決定了藥品市場(chǎng)規(guī)模的背景下，超適應(yīng)癥用藥成為一個(gè)并不少見(jiàn)的現(xiàn)象。以PD-1為例，在PD-1競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈的今天，搶占適應(yīng)癥成為各家藥企搶占市場(chǎng)份額的重要手段，通過(guò)營(yíng)銷擴(kuò)大適應(yīng)癥使用范圍的現(xiàn)象也屢次出現(xiàn)。

2018年，信達(dá)生物旗下PD-1抑制劑信迪利單抗注射液（達(dá)伯舒）上市時(shí)，就曾因涉及宣傳除獲批適應(yīng)癥以外的癌癥種類引發(fā)非議。

彼時(shí)，達(dá)伯舒上市時(shí)的獲批適應(yīng)癥為用于治療至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，屬于小癌種。但當(dāng)時(shí)有自媒體在宣傳達(dá)伯舒時(shí)寫道，“不僅限于淋巴瘤，包括肺癌、肝癌、胃癌等多項(xiàng)癌種都在信迪利單抗的臨床范圍內(nèi)。信迪利單抗在肺癌一線治療方面的Ib期臨床數(shù)據(jù)也可圈可點(diǎn)：針對(duì)非鱗非小細(xì)胞肺癌，信迪利單抗+培美曲塞/順鉑的客觀緩解率達(dá)到68.4%；針對(duì)鱗狀非小細(xì)胞肺癌，信迪利單抗+吉西他濱/鉑類的客觀緩解率達(dá)到64.7%，疾病控制率達(dá)到100%。”這種超適應(yīng)癥的宣傳曾給達(dá)伯舒引來(lái)不少質(zhì)疑。

同樣的情況還出現(xiàn)在君實(shí)生物旗下PD-1單抗藥物特瑞普利單抗注射液（拓益）身上。上市時(shí)，拓益僅獲批一個(gè)適應(yīng)癥即用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。在今年以前，這也是拓益獲批的唯一一個(gè)適應(yīng)癥。在我國(guó)，黑色素瘤患病人數(shù)雖然增長(zhǎng)迅速，但總體而言仍屬于小癌種。根據(jù)弗若斯特沙利文分析，2019年中國(guó)黑色素瘤新發(fā)病人數(shù)為7563人，發(fā)病率較低。2019年新發(fā)黑色素瘤病人中，既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者僅2400人，對(duì)應(yīng)的市場(chǎng)規(guī)模較小。而目前，拓益在國(guó)內(nèi)的零售價(jià)為7200元/240mg，考慮援助方案后第一年費(fèi)用為10.08萬(wàn)元。以10.08萬(wàn)元/年的費(fèi)用計(jì)算，2019年的新增市場(chǎng)約2.4億元。財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)顯示，2019年君實(shí)生物PD-1產(chǎn)品銷售額為7.74億元，2020年全年則超10億元。由此看來(lái)，可能存在有其他病種的病人使用拓益的情況。

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曾有業(yè)內(nèi)人士接受媒體采訪表示，在合理用藥監(jiān)管不嚴(yán)時(shí)，部分藥品超適應(yīng)癥用藥的收入，甚至可以達(dá)到總收入的40%。

眼下，PD-1的競(jìng)爭(zhēng)勢(shì)頭愈演愈烈。據(jù)西南證券研報(bào)統(tǒng)計(jì)，預(yù)計(jì)未來(lái)2～3年，全球上市PD-1產(chǎn)品將可能超過(guò)20個(gè)。中國(guó)是PD-1研發(fā)最為火熱的地區(qū)，全球154個(gè)在研PD-1中，85個(gè)由中國(guó)企業(yè)研發(fā)或合作開(kāi)發(fā)，占比達(dá)到55%。

在此情況下，PD-1市場(chǎng)空間一再縮水，價(jià)格一降再降。誰(shuí)獲批的適應(yīng)癥最多、產(chǎn)能最大、商業(yè)化能力最強(qiáng)，將具備顯著先發(fā)優(yōu)勢(shì)。有接近國(guó)內(nèi)PD-1廠商人士對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，臨床醫(yī)生在開(kāi)具藥物時(shí)既遵循藥物使用規(guī)范，同時(shí)也有一定的主觀性。而其他國(guó)產(chǎn)PD-1廠商均表示，對(duì)超適應(yīng)癥用藥這一問(wèn)題不予置評(píng)。

如果說(shuō)，超適應(yīng)癥使用是包括PD-1在內(nèi)的腫瘤藥的“水下競(jìng)爭(zhēng)”，那么獲批適應(yīng)癥數(shù)量的比拼則是看得見(jiàn)的PD-1們的競(jìng)賽。據(jù)研發(fā)客統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)獲批適應(yīng)癥最多的是恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗，開(kāi)展項(xiàng)目較多的適應(yīng)癥包括肝癌、食管癌、胃癌、乳腺癌和鼻咽癌；特瑞普利單抗開(kāi)展項(xiàng)目較多的適應(yīng)癥有黑色素瘤、肝癌、鼻咽癌和乳腺癌；替雷利珠單抗是肝癌、食管癌、尿路上皮癌和胃癌；信迪利單抗則是淋巴瘤和食管癌。

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