每經(jīng)記者 金喆 實習(xí)生 黃穎琳    每經(jīng)編輯 文多    

6月18日，科濟(jì)藥業(yè)-B（02171，HK）在港交所掛牌上市，成為又一家暫未盈利的生物制藥上市企業(yè)。在生物制藥領(lǐng)域，這家成立不到8年的公司早已名聲大噪——它在中國所有CAR-T公司中獲得IND臨床試驗批件數(shù)排名第一。但在資本市場，科濟(jì)藥業(yè)上市后沒能受到追捧，上市首日盤中跌幅一度逾18%，與上市前夕超400倍初步認(rèn)購的火爆場面大相徑庭。

受訪者供圖

是創(chuàng)新藥賽道不香了嗎？還是市場對CAR-T細(xì)胞療法的前景有所觀望？亦或是科濟(jì)藥業(yè)的創(chuàng)新成色不被認(rèn)可？帶著這些疑問，《每經(jīng)人物·專訪董事長》欄目記者專訪了科濟(jì)藥業(yè)董事長李宗海，由他來對上述疑問進(jìn)行解答。

為何選擇CAR-T療法：希望做出治愈腫瘤病人的藥

對于剛上市就遇上破發(fā)，李宗海也知道，是二級市場對CAR-T這個賽道還需要時間理解。

李宗海自己提起了一連串的設(shè)問：“比如，實體瘤CAR-T是否能成功？CAR-T在不同國家和地區(qū)的商業(yè)化挑戰(zhàn)和痛點是什么？科濟(jì)的創(chuàng)新技術(shù)是否能解決這些挑戰(zhàn)，在國際上處于一個什么位置？等等。”

在這么多的問題面前，他認(rèn)為，一方面需要二級市場花更多時間去理解這個行業(yè)，另一方面科濟(jì)藥業(yè)也會和二級市場加強(qiáng)溝通交流。

要解答這些問題，可以先從公司的誕生說起。科濟(jì)藥業(yè)是中國第一批邁入細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的企業(yè)之一，由在海外留學(xué)和工作20多年的李宗海創(chuàng)辦于2014年10月。創(chuàng)辦這家公司，也是李宗海讀書時候的夢想。

上世紀(jì)90年代，李宗海從醫(yī)學(xué)院即將畢業(yè)時就在思考自己能做些什么有價值的事情。“當(dāng)時身邊有不少腫瘤患者，我自己也有些體會，但那會的腫瘤治療遠(yuǎn)沒有像今天這樣火熱，一些醫(yī)院甚至連腫瘤科、保健藥都沒有，我當(dāng)時的信念就是能不能做一點改變。”李宗?；貞浾f。

過去10年，中國創(chuàng)新藥研發(fā)從萌芽到爆發(fā)通常分成四類，從Me too（仿制）到Me-better（仿制中創(chuàng)新）、再發(fā)展為Bestin-class（同類最佳），最后到First-in-class（創(chuàng)新）。很多創(chuàng)始人都面臨這樣的選擇題，到底是先研發(fā)出成藥難度低、能夠盡快上市的Me too，還是挑戰(zhàn)無人之地的Firstin-class。

李宗海卻沒有陷入過這種糾結(jié)中，他腦海中創(chuàng)新的標(biāo)準(zhǔn)只有一條，就是“能不能治愈病人”。

“這很重要，你要創(chuàng)新，如果說別人已經(jīng)在做了你再做，不是說它沒有價值，坦率來說我認(rèn)為價值不是那么大。”李宗海表示，2010年以前的晚期腫瘤治療方式包括化放療以及直接靶向腫瘤的單克隆抗體/小分子藥物等，能夠延長患者的生存期，但大多不能治愈，他的初衷是希望能開發(fā)更有效的、能夠治愈的抗腫瘤藥物。

至于公司為什么選擇了CAR-T細(xì)胞療法，就與他的這一初衷有關(guān)。CAR-T細(xì)胞療法是指通過基因改造技術(shù)，在人體T免疫細(xì)胞上加入一個嵌合抗原受體（CAR），CAR-T細(xì)胞在實驗室擴(kuò)增后再重新注入到患者體內(nèi)，不僅能識別癌癥細(xì)胞，同時也可觸發(fā)免疫系統(tǒng)將癌細(xì)胞殺死。

過去20多年，李宗海嘗試過基因治療、單抗、雙抗和抗體藥物偶聯(lián)物，最終選定了CAR-T細(xì)胞療法的研發(fā)方向。在這個過程中，他發(fā)現(xiàn)CAR-T抗腫瘤活性非常強(qiáng)大，最后可能開發(fā)出治愈腫瘤患者的藥物。于是在10多年前，他和團(tuán)隊最終決定專注于CAR-T藥物的研發(fā)。

如今，李宗海被業(yè)內(nèi)稱為“CAR-T細(xì)胞免疫治療開拓者”之一。他在國際上率先開發(fā)了靶向GPC3、靶向CLDN18.2的CAR-T細(xì)胞等，適應(yīng)癥覆蓋肝癌、胃癌、胰腺癌、肺鱗癌等惡性腫瘤，發(fā)表百余篇論文，是兩百多件發(fā)明專利的發(fā)明人。而科濟(jì)藥業(yè)，已在中國、美國和加拿大獲得7項CAR-T療法的IND許可，在中國所有CAR-T公司中排名第一。

在李宗?？磥?，這是真正有望治愈癌癥的藥物。但是，目前世界上對CAR-T的成功應(yīng)用多集中在血液腫瘤上，而占所有腫瘤90%以上的實體瘤領(lǐng)域卻有難題遲遲難以攻克。血液瘤的病人，比如何杰金氏淋巴瘤病人，80%以上可以治愈，而實體瘤，比如胃癌病人，則整體預(yù)后較差。晚期胃癌患者5年生存率僅5%~20%，用傳統(tǒng)化療實現(xiàn)治愈是基本不可能，他希望攻克的目標(biāo)，便是讓CAR-T免疫細(xì)胞療法可以給胃癌患者帶去希望。

他經(jīng)常把血液瘤比喻成散兵游勇，更容易各個擊破，把實體瘤比喻成“黑社會團(tuán)體”，由于其更加復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境，對CAR-T造成了更大的挑戰(zhàn)。但李宗海坦言，盡管有這樣的挑戰(zhàn)，但既然有醫(yī)療需求，就需要有人去做這個事。

他的想法就是付一生之努力去嘗試，“不知道會不會成功，但我們知道會做一些貢獻(xiàn)，也許我們往前邁進(jìn)5步，（以后）再有人再邁進(jìn)5步，就達(dá)到了”。

突圍CAR-T賽道：挑戰(zhàn)實體瘤，有望率先破冰

2014年科濟(jì)藥業(yè)選擇CAR-T賽道時，國內(nèi)還沒有多少人關(guān)注到細(xì)胞治療領(lǐng)域，如今，它已經(jīng)是細(xì)胞治療行業(yè)的重要分支。

興業(yè)證券在研報中指出，截至2021年4月16日，全球共有2073種活性細(xì)胞治療藥物研發(fā)管線，比2020年同期增加572種。目前，美國和中國對于細(xì)胞治療的研究數(shù)量為全球最多，2021年美國學(xué)術(shù)研究、商業(yè)研究數(shù)量分別為137起、654起，而中國為275起、420起。

記者了解到，截至2021年6月25日，美國FDA已批準(zhǔn)5款CAR-T治療產(chǎn)品上市，其中4個靶向CD19靶點，1個靶向BCMA，均用于治療血液瘤。從價格角度來看，目前5款CAR-T治療產(chǎn)品的定價同樣高昂，降低了可觸及的人群。

除了上市產(chǎn)品，血液瘤賽道的擁擠還體現(xiàn)在臨床階段——在全球開展的CART臨床中，72%針對血液瘤，針對實體瘤的僅占比28%。而在中國，這種扎堆研發(fā)的情況更加明顯，數(shù)據(jù)顯示，圍繞CD19和BCMA兩個靶點，已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗的相關(guān)記錄就分別有138條、38條，超過80%的產(chǎn)品以CD19為靶點。只有兩個實體瘤CAR-T獲得IND批件，而它們均來自于科濟(jì)藥業(yè)。

記者了解到，這與CAR-T在實體腫瘤治療中面臨的多種瓶頸有關(guān)。其中最大的難點，就是如何讓CART細(xì)胞突破實體瘤的微環(huán)境，在病灶內(nèi)大規(guī)模增殖并消滅癌細(xì)胞。這也正是很多企業(yè)對實體瘤應(yīng)用的研發(fā)望而卻步的原因。

李宗海希望挑戰(zhàn)這樣的醫(yī)學(xué)盲區(qū)。他指出，實體瘤的治療難度比血液瘤更大，例如合理靶點的選擇、腫瘤微環(huán)境的克服等，均導(dǎo)致實體瘤研發(fā)進(jìn)展緩慢。但實際上約90%癌癥發(fā)病率是由實體瘤引起。

科濟(jì)藥業(yè)在全球第一個成功識別、驗證和報告CLDN18.2和GPC3作為CAR-T療法的合理腫瘤相關(guān)抗原，這些抗原分別用于胃癌/胰腺癌和肝細(xì)胞癌。其自主研發(fā)的CT041就是針對實體瘤、潛在全球同類首創(chuàng)、靶向CLDN18.2 CAR-T的候選產(chǎn)品。

招股說明書顯示，CT041在2020年獲得美國FDA授予的孤兒藥產(chǎn)品資格認(rèn)定，用于治療胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌。2021年獲得EMA授予的孤兒藥產(chǎn)品資格認(rèn)定，用于治療胃癌。臨床數(shù)據(jù)更新顯示，22名胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌患者（18名三線及以上治療、4名二線治療）中，客觀緩解率（ORR）為50%，無藥物相關(guān)死亡。

在科濟(jì)藥業(yè)現(xiàn)有自主研發(fā)管線中，有7個CAR-T候選產(chǎn)品用于治療實體瘤，其中2個均做到了全球潛在First-in-class（同類首創(chuàng)），分別是上面提到的CT041，以及針對肝細(xì)胞癌（HCC）的CT011。如果這2款產(chǎn)品能順利上市，科濟(jì)藥業(yè)將填補(bǔ)CAR-T細(xì)胞療法在實體瘤治療方面的空白。

李宗?；貞涍@一路的研發(fā)歷程后感慨道，當(dāng)時也遇到了很多挑戰(zhàn)，也會面臨研究的盲區(qū)，雖說細(xì)胞治療領(lǐng)域還是比較開放的，擁有更多的機(jī)會去調(diào)整和嘗試，但也需要更長的開發(fā)周期。

2015年，科濟(jì)藥業(yè)開始做肝癌、膠母細(xì)胞瘤等方面的臨床試驗，第二年1月就拿到了3000萬美元的融資。李宗海覺得他們十分幸運，畢竟那時候市場對細(xì)胞治療的理解程度不比現(xiàn)在，很少人覺得會成功。

在對科濟(jì)藥業(yè)持續(xù)大半年的盡調(diào)過程中，正心谷資本最終在更大樣本的情況下，驗證了科濟(jì)核心產(chǎn)品的突破性的療效與安全性優(yōu)勢，驗證了他們對于公司核心產(chǎn)品的Best-in-class/First-in-class判斷。至于選擇科濟(jì)藥業(yè)，直接關(guān)鍵因素在于公司整體出色的研發(fā)管線，包括無論療效還是安全性都具備有優(yōu)勢的BCMA CAR-T，以及已經(jīng)具有突破性療效數(shù)據(jù)的CLDN18.2 CAR-T。

“資本的介入是我們發(fā)展的動力，確實會有一些壓力，但整體還是推進(jìn)比較順利，他們也很理解我們。”李宗海如此表示。

新藥上市時間表：預(yù)計明年上半年遞交首個申請

“今天是好日子”，2020年12月8日，李宗海在朋友圈寫下一段話，這一天，上海全部降為低風(fēng)險地區(qū)。同時，科濟(jì)藥業(yè)的在研藥物CT053全人抗BCMA自體CAR-T細(xì)胞注射液通過了國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心公示期，正式納入突破性療法藥物品種，擬定適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤。

CT053是科濟(jì)藥業(yè)研發(fā)進(jìn)度最快的藥物，招股書顯示，由于尚未產(chǎn)品商業(yè)化銷售，且并無產(chǎn)生任何收益，科濟(jì)生物處于虧損狀態(tài)。截至2019年及2020年底，經(jīng)營虧損分別為2.27億元和3.27億元，幾乎全部虧損由研發(fā)開支及行政開支所致。而預(yù)計CT053在2022年和2023年，會分別在中國、美國遞交NDA和BLA申請。

但一個不容忽視的情況是，國內(nèi)CAR-T領(lǐng)域的競爭也日漸激烈，目前已有28家企業(yè)開展CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品的臨床試驗，而且存在同質(zhì)化靶點扎堆的情況。在2021年6月23日，復(fù)星凱特引進(jìn)的Yescarta獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，成為中國首款CART細(xì)胞治療產(chǎn)品，用于治療二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者。

與此同時，CAR-T細(xì)胞療法的市場容量短期內(nèi)不會超過50億元。興業(yè)證券報告指出，中國CAR-T市場有望在2021年啟動增長，市場規(guī)模為2億元，未來，在政策優(yōu)惠和患者負(fù)擔(dān)能力提高的推動下，2024年和2030年市場規(guī)模將分別進(jìn)一步增長至53億元和289億元。

這意味著，國內(nèi)CAR-T研發(fā)賽道的競爭程度不亞于PD-1。在李宗?？磥?，這種同質(zhì)化現(xiàn)象不止在中國存在，全球亦是如此。因為人體天然的靶點只有這么多，合適的靶點非常有限，使得企業(yè)涌入相同賽道。最終判斷一個藥品能否上市，還是以安全性和療效作為標(biāo)準(zhǔn)。

對于所有生物科技從業(yè)者來說，把產(chǎn)品從研發(fā)推向上市還只是第一步，更能體現(xiàn)產(chǎn)品價值的是上市后的商業(yè)化。李宗海向記者透露，目前市場部門已有人到崗，預(yù)計在2022年底進(jìn)一步將銷售及營銷團(tuán)隊擴(kuò)充至70人以上。在他看來，團(tuán)隊成員的數(shù)量是充足的，因為CAR-T覆蓋醫(yī)院的數(shù)量較少，主要是國內(nèi)一些頂級的大醫(yī)院。此外，李宗海也把目光放到全球化的布局上，計劃建立美國等國外主要市場的銷售和營銷力量。

“醫(yī)生認(rèn)可通往商業(yè)化道路的重要性，目前與科濟(jì)生物BCMA CART臨床合作的醫(yī)院大概有20家，對于臨床來說，他們也在等待上市。”李宗海提到，以BCMA CAR-T為例，這種細(xì)胞治療方法已經(jīng)寫進(jìn)治療指南中，很多醫(yī)生也已接觸到BCMA CAR-T，并且看到其療效是顛覆性的、前所未有的，可以給病人提供真正的幫助，甚至有可能治愈。這對于醫(yī)生來講是很大的動力，因此他們的接受度是很高的。

漫談創(chuàng)新：它給了公司嘗試國際化的勇氣

過去6年，從一年抗體藥申報不超過兩位數(shù)，到如今PD-1、ADC甚至雙抗和CAR-T等前沿每個新藥都有數(shù)十家企業(yè)布局，中國創(chuàng)新藥迎來黃金發(fā)展時期。

李宗海對《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，2015年，藥政改革開啟行業(yè)新紀(jì)元后，國內(nèi)創(chuàng)新藥開始進(jìn)入發(fā)展快車道。起初，創(chuàng)新藥研發(fā)以熱門靶點為主，同質(zhì)化嚴(yán)重，競爭賽道非常擁擠。對這一局面，李宗海覺得不難理解，因為創(chuàng)新能力是需要時間培養(yǎng)的，“你讓一個團(tuán)隊突然做一個核心，談何容易。相較之下，國外積累時間更長，因此他們的技術(shù)儲備會更強(qiáng)”。

在發(fā)展過程中，國內(nèi)的資源配置也在不斷優(yōu)化。他認(rèn)為，以前更多的資源是放在Me too或者M(jìn)e better上，但在醫(yī)保談判的背景下，傳統(tǒng)價格體系受到?jīng)_擊。后來生物類似藥市場開始火熱，其在商業(yè)化渠道上更強(qiáng)，導(dǎo)致仿制藥基本上很難有太大的競爭力，資源才開始傾斜到創(chuàng)新研發(fā)上。

此外，終端支付能力也是影響創(chuàng)新推動的重要因素之一。在李宗海看來，中國的終端支付能力還不足，中國創(chuàng)新藥市場占有率和市場規(guī)模面臨瓶頸，利潤率最終也會比較低。“如果一個藥廠沒有終端的回報，怎么可能有持續(xù)的創(chuàng)新呢？如果按照國內(nèi)的價格，獲得可觀經(jīng)濟(jì)回報的挑戰(zhàn)還是比較大的。”

2020年開始，國內(nèi)創(chuàng)新藥企開始談起國際化，把商業(yè)化方向放到了高藥品定價的歐美國家。在李宗海看來，現(xiàn)在的核心技術(shù)主要還是來自西方國家，中國藥企需要拒絕拿來主義，在技術(shù)上有自己的創(chuàng)新。中國創(chuàng)新藥需要不斷地成長，但也不能妄自菲薄。近年來，國內(nèi)有越來越多的創(chuàng)新藥產(chǎn)品和公司走向全球，這種“出海”的底氣便來源于創(chuàng)新能力的提高。“因為有創(chuàng)新，我們才有勇氣去嘗試國際化。”李宗海談到，2016年科濟(jì)生物在美國Delaware注冊子公司，成為中國CAR-T領(lǐng)域首家到美國建立子公司的藥企。

擺在李宗海面前的一個現(xiàn)實問題是，因為價格過高，很多患者并不一定能用上CAR-T藥物?！睹咳战?jīng)濟(jì)新聞》記者了解到，諾華用于治療白血病的Kymriah定價為治療一次47.5萬美元；吉利德/Kite用于治療B細(xì)胞淋巴瘤的Yescarta治療費用定價為治療一次37.3萬美元。這些CAR-T藥物在美國均已經(jīng)進(jìn)入醫(yī)保。而復(fù)星凱特近期獲批的Yescarta，也被傳定價高達(dá)人民幣120萬元。

李宗海希望科濟(jì)藥業(yè)能夠增強(qiáng)CAR-T藥物的可及性，這對于很多做藥者來說，在某種意義上是良心的拷問。面對高昂的治療成本，科濟(jì)藥業(yè)的對策是：以藥物的良好安全性降低非產(chǎn)品相關(guān)治療藥物成本；多管線產(chǎn)品及大適應(yīng)癥帶來規(guī)模效應(yīng)；以及通過端對端生產(chǎn)能力，包括自主生產(chǎn)慢病毒載體等來降低CAR-T的制造成本；長遠(yuǎn)來看，希望通過同種異體通用CAR- T 技 術(shù) THANK- uCAR（THANK-uCAR指公司專有技術(shù)生產(chǎn)的CAR-T細(xì)胞較源自第三方捐獻(xiàn)者的T細(xì)胞具有更好的擴(kuò)增性及持久性）來降低成本。與此同時，隨著中國經(jīng)濟(jì)實力的提升，以及商業(yè)保險等方式的介入，將有望進(jìn)一步提升CART藥物可及性。

在李宗海看來，細(xì)胞治療會成為未來癌癥治療的主流手段。他把細(xì)胞治療比喻為一個大卡車，可以在里面裝載很多東西。比如說靶向性問題，用傳統(tǒng)技術(shù)基本上是不可能攻克的，但細(xì)胞治療可以把你想象到的現(xiàn)代生物分析技術(shù)整合在一起，可以通過合成生物學(xué)、基因編輯等技術(shù)去調(diào)控靶向。另外，它的靈活性較強(qiáng)，對其他疾病如自身免疫疾病、心血管疾病等，都有可能涉及和攻克。