每經(jīng)記者 陳星    每經(jīng)編輯 張海妮    

■ 相關(guān)公司：康方生物（09926，HK）

■ 核心競爭力：端對(duì)端平臺(tái)（ACE平臺(tái)）；AK104（PD-1/CTLA-4雙抗）；AK112（PD-1/VEGF雙抗）

■ 機(jī)構(gòu)眼中的公司：上半年公司多款產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)展順利，業(yè)績符合預(yù)期。公司執(zhí)行力持續(xù)強(qiáng)化，產(chǎn)品陸續(xù)進(jìn)入兌現(xiàn)期

■ 所屬概念：生物創(chuàng)新藥企業(yè)

2010年創(chuàng)建康方生物的夏瑜博士見證了中國創(chuàng)新藥工業(yè)從起步到提速的全過程。彼時(shí)，中國生物制藥正在經(jīng)歷從無到有的階段，一批藥企開始研發(fā)“me-too”（模仿創(chuàng)新藥）類藥物，還有少部分以研發(fā)“me-better”（跟進(jìn)創(chuàng)新藥）為主的企業(yè)，這是創(chuàng)新藥研發(fā)的初級(jí)階段。

而自2015年藥品審評(píng)審批制度改革以來，創(chuàng)新藥邁入紅利期，國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)在藥物研發(fā)領(lǐng)域成果顯著。然而，初始階段的部分嘗試也換來了一些經(jīng)驗(yàn)與教訓(xùn)。藥物同質(zhì)化競爭、原始創(chuàng)新缺失、創(chuàng)新藥商業(yè)化前景尚存不確定因素等問題備受關(guān)注。

在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者專訪時(shí)，夏瑜表示，國內(nèi)新藥研發(fā)的風(fēng)氣起來后，做研發(fā)的力量多了，卻缺少一個(gè)整合的力量，就形成了很多重復(fù)投資。這些重復(fù)投資不僅占用了大量資金，也占用了大量臨床資源。“在同一個(gè)適應(yīng)癥上不斷用臨床資源去做類似的事情，這肯定是資源的浪費(fèi)。做藥的本質(zhì)本就應(yīng)當(dāng)是以臨床為導(dǎo)向。”她表示。

隨著全球首創(chuàng)的PD-1/CTLA-4雙特異性抗體在中國提交上市申請(qǐng)，一開始選擇完全自主創(chuàng)新“HARD MODE”的康方生物，將最新的目標(biāo)定為了從Biotech（生物技術(shù)）轉(zhuǎn)型到Big Pharma（大型制藥企業(yè)）。作為一家創(chuàng)新藥企業(yè)的掌舵人，夏瑜面臨的挑戰(zhàn)也從來自實(shí)驗(yàn)室變成了來自四面八方。

康方藥業(yè)。圖片來源：公司供圖

 

Big Pharma之路

始于2015年的中國藥品審評(píng)審批制度改革，至今仍然是中國藥物創(chuàng)新領(lǐng)域人士每次聚會(huì)時(shí)津津樂道的共同話題。正是這場改革，宣告了中國生物制藥從無到有，中國創(chuàng)新藥正式邁入紅利期。

實(shí)際上，自藥品審評(píng)審批制度改革以來，國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)在藥物研發(fā)領(lǐng)域成果顯著。然而，初始階段的部分嘗試也換來了一些經(jīng)驗(yàn)與教訓(xùn)。藥物同質(zhì)化競爭、原始創(chuàng)新缺失、創(chuàng)新藥商業(yè)化前景尚存不確定因素等問題也備受關(guān)注。

在那場改革之前，2012年，夏瑜和3位友人一同創(chuàng)立了康方生物。這一時(shí)期也被譽(yù)為中國生物醫(yī)藥新元年，同期誕生的企業(yè)，還包括百濟(jì)神州、信達(dá)生物、君實(shí)生物等多家本土新一代創(chuàng)新型生物醫(yī)藥企業(yè)。

“那時(shí)候的研發(fā)大多還集中在實(shí)驗(yàn)室里，遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有今天這么熱鬧。”夏瑜回憶說。

這些初代的創(chuàng)新藥企業(yè)，通過各種方式希望快速實(shí)現(xiàn)企業(yè)發(fā)展，在藥物選擇上包括“me-too”、“me-better”，在模式上一部分傳統(tǒng)企業(yè)或者新生的公司采取“Fast-Follow”甚至license-in模式，快速獲得融資，不斷把產(chǎn)品推向臨床。這些模式，或通過降低藥物的開發(fā)難度，或壓縮開發(fā)周期，有利于新藥公司迅速構(gòu)建在研管線，以期實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的快速商業(yè)化。

與大多數(shù)同行不一樣的是，康方生物從一開始就選擇了困難模式——走完全自主創(chuàng)新的發(fā)展道路，從藥物發(fā)現(xiàn)到工藝開發(fā)，再到臨床開發(fā)和生產(chǎn)銷售，這種模式風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大、時(shí)間及資金成本高，對(duì)于企業(yè)的研發(fā)實(shí)力、抗風(fēng)險(xiǎn)能力都是巨大的考驗(yàn)。

夏瑜曾在公開場合多次強(qiáng)調(diào)，“康方至今所有在研管線都是自主研發(fā)的新分子候選藥物”。為什么是新藥，且必須是完全自主研發(fā)的新藥？

夏瑜表示，國內(nèi)新藥研發(fā)的氛圍起來后，做研發(fā)的力量多了，卻缺少一個(gè)整合的力量，因此形成了很多重復(fù)投資。這些重復(fù)投資不僅占用了大量資金，也占用了大量臨床資源。“在同一個(gè)適應(yīng)癥上不斷用臨床資源去做類似的事情，這肯定是資源的浪費(fèi)。做藥的本質(zhì)本就應(yīng)當(dāng)是以臨床為導(dǎo)向。”她表示。

“以全球市場為目標(biāo)，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向”開發(fā)新藥是夏瑜一直秉持的理念。這與夏瑜此前的求學(xué)及工作經(jīng)歷相關(guān)。在創(chuàng)辦康方生物之前，夏瑜在歐美等全球創(chuàng)新前沿陣地積累了21年。夏瑜說，2015年之前，國外先進(jìn)藥物起碼要5~10年才能進(jìn)入中國，而康方生物創(chuàng)辦的初衷，本就是希望為以中國患者為首的廣大患者帶來真正具有創(chuàng)新價(jià)值的治療藥物。

如今回首，只做“first-in-class”（首創(chuàng)新藥）的思路也顯得頗有先見之明。這是因?yàn)樵趧?chuàng)新藥蓬勃發(fā)展的初始階段，大量科學(xué)家由海外歸國，帶回了最接近成功或最有前景的研發(fā)方向。但相似的選擇，卻在一定程度上造成了十年后的同質(zhì)化研發(fā)。

中康CMH數(shù)據(jù)顯示，2020年新增臨床在研藥物最多的前20家企業(yè)中，僅有1家沒有腫瘤類別的申報(bào)，腫瘤總計(jì)數(shù)量占到了所有適應(yīng)癥的60%。

“這是因?yàn)榇蠹叶枷胝卵矍暗暮谜?lsquo;果子’，造成大家摘下來的東西都是一樣的，可被滿足的臨床要求被重復(fù)滿足了，未被滿足的臨床需求仍未被滿足。”有業(yè)內(nèi)人士如是說。這樣一來，只有完全“first-in-class”的新藥在從實(shí)驗(yàn)室邁向市場的過程中，才能更從容，也給企業(yè)帶來更高的回報(bào)率。

堅(jiān)持自主研發(fā)新藥的康方正迎來等待已久的收獲期。先是今年8月，PD-1藥物派安普利單抗獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，其聯(lián)合安羅替尼治療肺癌一線、肝癌一線還有望成為國內(nèi)首批大適應(yīng)癥無化療組合方案；9月，凱得寧單抗用于宮頸癌適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)獲優(yōu)先審評(píng)。目前，公司共有超過40個(gè)臨床試驗(yàn)在推進(jìn)。

有了首個(gè)雙特異性抗體藥物的加持，康方生物在國內(nèi)的Biotech企業(yè)中應(yīng)該位列第一梯隊(duì)。但夏瑜的設(shè)想還不止于此。在采訪中，她透露了康方生物的遠(yuǎn)景是成為一家中國的“Big Pharma”。在她看來，PD-1是當(dāng)前腫瘤領(lǐng)域的基石品種，而雙特異性抗體是康方生物的護(hù)城河，20+在研梯隊(duì)則是康方生物的殷實(shí)底蘊(yùn)。“我們在腫瘤藥以外，還有很多非腫瘤藥物在開發(fā)中，隨著非腫瘤藥物健康保障的提高，這些藥物未來可能成為康方的主力軍”。

而成為一家“Big Pharma”，另一個(gè)重要的衡量標(biāo)準(zhǔn)是這家制藥企業(yè)是否有輸出的能力。目前，康方生物的在研管線中，有約10款在開展國際臨床。“不管是從國外開始做臨床，還是我們嘗試尋找License-out以外的方式將藥賣到國外，都是在為長遠(yuǎn)的國際化布局打基礎(chǔ)”。

康方生物管線分布（腫瘤學(xué)）概況

圖片來源：公司官網(wǎng)截圖

康方生物管線分布（免疫學(xué)）概況

圖片來源：公司官網(wǎng)截圖

 

中國制藥工業(yè)正在走向成熟和集約化

自2015年藥品審評(píng)審批制度改革以來，創(chuàng)新藥進(jìn)入紅利期。越來越多的創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)如雨后春筍般冒出，越來越多的資本將真金白銀撲通一聲砸了進(jìn)去。

對(duì)科學(xué)的追求和看好是好事，但包括夏瑜在內(nèi)的很多做藥人在呼吁著冷靜、吶喊著理性，希望這把火能燒得小一點(diǎn)但久一點(diǎn)。

正如中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)執(zhí)行會(huì)長宋瑞霖所言，過去五年，我國創(chuàng)新藥量質(zhì)齊升，但me-too藥物同質(zhì)化競爭、原始創(chuàng)新缺失、創(chuàng)新藥商業(yè)化前景尚存不確定因素等問題也備受關(guān)注。

今年7月，國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心(CDE)發(fā)布《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》（以下簡稱《征求意見稿》），強(qiáng)調(diào)抗腫瘤藥物研發(fā)要以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，許多創(chuàng)新藥企的股價(jià)應(yīng)聲下跌，反映出市場對(duì)于新藥監(jiān)管收緊的敏感。

11月19日，CDE官網(wǎng)發(fā)布了《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）?！吨笇?dǎo)原則》中明確說明“新藥研發(fā)應(yīng)以為患者提供更優(yōu)、更有效、更安全或更便利的治療選擇作為更高目標(biāo)”。

在采訪中，夏瑜說，《征求意見稿》是非常正向的引導(dǎo)，同時(shí)也是在一定行業(yè)背景下應(yīng)運(yùn)而生的。

而除了科學(xué)家和企業(yè)家以外，資本市場的理性也格外重要。“因?yàn)榭茖W(xué)家對(duì)自己做的事情總是充滿了自豪感和熱情，這是可以理解的。但資本一定要回歸理性，要起到降溫和糾偏的作用。以PD-1研發(fā)為例，如果資本理性了，在很多地方都可以卡住重復(fù)的同類研發(fā)。很多早期的PD-1已經(jīng)把能做的適應(yīng)癥給覆蓋了，后面再進(jìn)入臨床的PD-1是很難做的”。夏瑜表示。

而經(jīng)過新藥研發(fā)的起步階段后，國內(nèi)創(chuàng)新藥的形勢也發(fā)生了一些變化。一些過去幾十年靠仿制藥賺錢的大藥企，開始了本土“買買買”模式。恒瑞醫(yī)藥、正大天晴、石藥集團(tuán)等紛紛與國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)攜手，以真金白銀換取后者新藥的商業(yè)權(quán)益。

在集采和資本市場的壓力下，尋找新增長點(diǎn)的老大哥們，和長期以科學(xué)為導(dǎo)向的創(chuàng)新藥企站在了同一個(gè)交匯路口。

當(dāng)記者聊到這一現(xiàn)象時(shí)，夏瑜表示，這條路是中國制藥工業(yè)的必經(jīng)之路，也是走向成熟化、集約化的體現(xiàn)。在國外制藥工業(yè)工作多年的夏瑜說，國外有很多的“Biotech”，卻很少有企業(yè)可以最終成長為“Big Pharma”。原因就是在這個(gè)過程中不斷有收購、有新的模式產(chǎn)生，這種事情隨時(shí)都在發(fā)生，資本市場也極其認(rèn)同這樣的模式。

“中國制藥工業(yè)復(fù)制這樣的模式，對(duì)于社會(huì)資源而言也是一件正面的事情。有一些創(chuàng)新藥企業(yè)可能會(huì)最終成長起來，有一些就在這個(gè)過程中被收購掉了。而目前，國內(nèi)大藥企和創(chuàng)新藥企業(yè)的合作大多還停留在商業(yè)合作層面。在這個(gè)層面，大家做的不是相互改變，而是相互借勢，將對(duì)方的優(yōu)勢發(fā)揮到最大化。”她認(rèn)為。

在康方生物首個(gè)藥物派安普利單抗上市時(shí)，夏瑜就選擇與老牌藥企正大天晴合作，將這款藥物推向市場。

康方生物研發(fā)人員 圖片來源：公司供圖

 

全球首創(chuàng)PD-1/CTLA-4雙特異性抗體藥物申請(qǐng)上市

做領(lǐng)頭者的堅(jiān)持迎來了回報(bào)。就在采訪的前一天，康方生物迎來了一個(gè)期待已久的好消息：國家藥品監(jiān)督管理局正式受理全球首創(chuàng)的PD-1/CTLA-4雙特異性抗體凱得寧單抗（Candonilimab，研發(fā)代號(hào)：AK104）用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的上市申請(qǐng)，并獲得優(yōu)先審評(píng)。

這意味著，由康方生物自主研發(fā)并產(chǎn)業(yè)化的凱得寧單抗成為全球首個(gè)遞交上市申請(qǐng)的基于PD-1的雙特異性抗體藥物，也成為中國自主研發(fā)的首款雙特異性抗體藥物。

臨床研究數(shù)據(jù)顯示，凱得寧單抗治療經(jīng)含鉑化療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的療效顯著，且安全性良好。在目標(biāo)適應(yīng)癥人群中，凱得寧單抗與已上市的PD-1單抗公開數(shù)據(jù)相比，顯示出更優(yōu)的療效。夏瑜在采訪中透露，凱得寧單抗有望于明年年中正式獲批上市。

在雙抗藥物領(lǐng)域，凱得寧單抗提交上市申請(qǐng)并獲得優(yōu)先審評(píng)具有標(biāo)志性意義。過去十年間，隨著免疫療法成為腫瘤治療的主流，以PD-1/L1單抗為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑有更多露出，但盡管PD-1/L1單抗目前已成為十余種腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法，但在獲批的實(shí)體瘤適應(yīng)癥中的有效率普遍在15%~30%，存在有效率不足的問題，這就為以雙抗為重要方向的免疫聯(lián)合療法提供了登場機(jī)會(huì)。

盡管潛在機(jī)遇廣闊，但雙抗藥物從研發(fā)到真正成藥存在著巨大的技術(shù)壁壘。截至目前，AK104是全球首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的PD-1/CTLA-4雙特異抗體。

目前，凱得寧單抗布局的主要適應(yīng)癥還包括胃癌、肺癌、肝癌、食管鱗癌及鼻咽癌等。其中，凱得寧單抗治療一線胃癌的III期臨床也已經(jīng)正式啟動(dòng)。

“我們當(dāng)初的指導(dǎo)思想，就是做PD-1做不了的事。”在采訪中，夏瑜回憶了凱得寧單抗從立項(xiàng)到遞交上市申請(qǐng)的全過程，“在醫(yī)藥工業(yè)界，雙抗藥物開發(fā)已經(jīng)有幾十年的歷史，但一直存在著較大的技術(shù)難關(guān)，尤其是進(jìn)入臨床后成藥性面臨著較大的考驗(yàn)。我們自己有單抗藥物的基礎(chǔ)，團(tuán)隊(duì)也有抗體工程技術(shù)的一些經(jīng)驗(yàn)，因此從2014年前后，康方就開始涉足雙抗領(lǐng)域”。

但正如夏瑜所說，實(shí)驗(yàn)室里的藥物研發(fā)是一回事，而能否走到臨床階段并成功獲批上市則充滿不確定性。藥物能否滿足未被滿足的臨床需要也是其最終能否上市的重要衡量指標(biāo)。

夏瑜說，“凱得寧單抗宮頸癌適應(yīng)癥的病人，首先對(duì)準(zhǔn)的是二線和三線治療后失敗的宮頸癌病人，這部分群體可以說是真正的未被滿足的臨床需求”。

作為首創(chuàng)性PD-1/CTLA-4雙特異性腫瘤免疫治療藥物，凱得寧單抗旨在實(shí)現(xiàn)與腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL），而不是正常外周組織淋巴細(xì)胞的優(yōu)先結(jié)合。在夏瑜看來，凱得寧單抗不僅解決了其基礎(chǔ)單抗藥物的毒性問題，也使得在治療性上的可及性更好，“所以不僅僅是1+1>2，而是單個(gè)分子的功效已經(jīng)大于2了”。

從立項(xiàng)到臨床、再到申請(qǐng)上市，康方生物是幸運(yùn)的，因?yàn)樵趯?shí)現(xiàn)未被滿足的臨床需求的過程中，每一個(gè)節(jié)點(diǎn)都蘊(yùn)含著可能折戟的危機(jī)和需要淌過險(xiǎn)灘的勇氣與運(yùn)氣。在成藥論英雄的創(chuàng)新藥行業(yè)，康方率先實(shí)現(xiàn)了雙抗領(lǐng)域的突破。夏瑜坦言，“在實(shí)驗(yàn)室里，我們用分子生物學(xué)和蛋白質(zhì)工程的辦法組合成另一個(gè)蛋白質(zhì)分子組合，但這離成為一個(gè)藥還很遠(yuǎn)。到最后成藥，是整個(gè)體系在發(fā)揮作用，而不是單一環(huán)節(jié)的功勞。從研發(fā)到成藥，運(yùn)氣也很重要”。

如今，凱得寧單抗可以說已經(jīng)進(jìn)入上市前的沖刺階段。而面對(duì)以研發(fā)見長的創(chuàng)新藥企業(yè)，在新藥即將上市時(shí)，商業(yè)化能力是一個(gè)繞不過去的命題。如何讓這個(gè)全球首創(chuàng)的藥物在商業(yè)化階段將其價(jià)值最大化，是眼下夏瑜需要考慮的問題。

早前，康方生物的PD-1藥物選擇與正大天晴合作，借助對(duì)方的銷售能力推進(jìn)PD-1的商業(yè)化。面對(duì)凱得寧，康方生物選擇“自己干”。

據(jù)夏瑜透露，從去年下半年開始，康方生物開始組建自己的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，截至目前，這一團(tuán)隊(duì)已經(jīng)超過500人，到今年年底預(yù)計(jì)將達(dá)到近800人。夏瑜稱，凱得寧與PD-1的不同之處在于，康方生物甩掉了競爭對(duì)手很長時(shí)間，在較長一段時(shí)期內(nèi)擁有先發(fā)優(yōu)勢。而等到凱得寧真正上市時(shí)，自己的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)也趨于成熟。因此，在這個(gè)時(shí)間點(diǎn)建立自己的銷售團(tuán)隊(duì)，夏瑜認(rèn)為是“對(duì)的時(shí)間”。

賣藥當(dāng)然不僅是招兵買馬這樣簡單。在采訪中，能看出來夏瑜將商業(yè)銷售的問題擺在了與研發(fā)同等重要的位置上。按照她的設(shè)想，“中國以前沒有國產(chǎn)的雙抗藥物，在宮頸癌免疫治療的用藥經(jīng)驗(yàn)方面也比較空白，這也是為什么我們要這么早就開始搭建商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，我們從今年開始陸續(xù)對(duì)一些婦科腫瘤的?？漆t(yī)生做教育普及和學(xué)術(shù)推廣，我們希望借鑒外企的銷售模式加上內(nèi)資企業(yè)的銷售精神來打造我們的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)”。

而對(duì)于重要性不輸國內(nèi)的國際市場，夏瑜說，在考慮License-out的同時(shí)，自己同樣在基于公司的長遠(yuǎn)利益和國際化目標(biāo)考慮，不排除有一些其他路徑將凱得寧單抗的利益最大化。正如夏瑜所言，獲得優(yōu)先審評(píng)只是凱得寧單抗上市的第一步，眼下，如何加固凱得寧單抗的“護(hù)城河”也是她正在思索的問題。

康方生物實(shí)驗(yàn)室 圖片來源：公司供圖

記者手記｜做藥的本質(zhì)本就應(yīng)當(dāng)是以臨床為導(dǎo)向

夏瑜接受采訪時(shí)，正值康方生物全球首創(chuàng)的PD-1/CTLA-4雙特異性抗體在中國提交的上市申請(qǐng)獲得優(yōu)先審評(píng)。對(duì)于創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)而言，能夠在未被滿足的臨床需求方面拔得頭籌，是實(shí)力，也是運(yùn)氣。

“十億投入，十年研發(fā)。”這樣的“雙十定律”如今依然在上演。而出于對(duì)研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的規(guī)避，一部分模仿型創(chuàng)新、改善型創(chuàng)新也在進(jìn)行中。采訪中，夏瑜說，康方生物之所以選擇完全自主創(chuàng)新的“HARD MODE”，就在于她始終認(rèn)為，在同一個(gè)適應(yīng)癥上不斷用臨床資源去做類似的事情，這肯定是資源的浪費(fèi)。“做藥的本質(zhì)本就應(yīng)當(dāng)是以臨床為導(dǎo)向。”她表示。一句以臨床為導(dǎo)向，本應(yīng)是做藥的初衷。而隨著政策的引導(dǎo)、資本的理性，這個(gè)最基本的導(dǎo)向也在做藥人的心中更加清晰。

記者：陳星

編輯：張海妮

視覺：蔡沛君

排版： 張海妮 馬原