每經(jīng)記者 金喆    每經(jīng)實(shí)習(xí)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 文多    

“如果那么簡單，怎么會沒有公司愿意做？”從決定自己制藥的那天起，徐偉就遭到了妻子和病友家屬的質(zhì)疑。但疫情來勢洶洶、境外藥觸不可及，作為罕見病患兒的父親，他只能咬咬牙踏上這條危險(xiǎn)重重的自制藥之路。

溫情又悲情的故事，在罕見病群體中從來不斷。只是3年前的一份文件，給了它們更多被聽見的機(jī)會。2018年5月，國家衛(wèi)健委、科技部、工業(yè)和信息化部、國家藥品監(jiān)督管理局和國家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合印發(fā)了《第一批罕見病目錄》，這是我國政府首次以目錄的形式界定何為罕見病。

政策消息的放出鼓舞了不少在罕見病領(lǐng)域工作已久或者與其有過親密接觸的人，也成為一些人創(chuàng)業(yè)的底氣。上海瑯鈺健康科技（集團(tuán)）有限公司（以下簡稱“瑯鈺集團(tuán)”）的CEO向宇博士和副總裁李楊陽就是其中兩人，他們從外企出走后投身罕見病事業(yè)，聚焦罕見病藥物研發(fā)與商業(yè)化，參與產(chǎn)業(yè)生態(tài)建設(shè)，與業(yè)內(nèi)其他罕見病企業(yè)一起摸索前進(jìn)。

不過，一面是情懷，一面是商業(yè)，面對沒有國內(nèi)經(jīng)驗(yàn)可循、市場混沌初開的罕見病領(lǐng)域，他們還要解決很多問題。

圖片來源：受訪對象提供

“罕見病”頻繁出現(xiàn)在文件里

如果不是今年9月被媒體報(bào)道引起關(guān)注，徐偉和罕見病群體的故事可能至今無處流轉(zhuǎn)，因?yàn)樗麄兊臄?shù)量太少了。以徐偉孩子患有的Menkes病為例，這是一種極其罕見的疾病，日本學(xué)者的研究顯示，新生兒發(fā)病率約為1/2800000，男嬰的發(fā)病率為4.9/10000000。

由于罕見病種類不同，患者群體也非常零散，人數(shù)、研究數(shù)量、用藥需求迥然不同，研發(fā)、商業(yè)化困難重重，國內(nèi)藥企因此不會輕易涉足。

根據(jù)瑯鈺集團(tuán)提供的數(shù)據(jù)，中外罕見病藥物研發(fā)的差距明顯。2018年~2020年，美國食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的160個(gè)創(chuàng)新藥中，罕見病品種達(dá)86個(gè)；而國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的153個(gè)新藥中，僅有27個(gè)罕見病藥品。

是因?yàn)闊o利可圖嗎？向宇并不認(rèn)同。他舉例道，從發(fā)病率看，Ⅰ型糖尿病主要發(fā)生在兒童或青少年身上，是一種典型的罕見病。接觸過這個(gè)群體后，向宇與罕見病患者產(chǎn)生了情感共鳴，也看到了“商業(yè)的機(jī)會特別巨大”——雖然患者數(shù)量有限，但海外罕見病企業(yè)對產(chǎn)品有較強(qiáng)的定價(jià)權(quán)，借助商業(yè)保險(xiǎn)和政府醫(yī)保的支持，以優(yōu)惠的價(jià)格交付患者手中后，一件獲批上市的罕見病藥物可能成為價(jià)值超十億元的大單品。

但無力的是，這是一扇很難推開的門。2011年~2017年，患者組織、行業(yè)協(xié)會、醫(yī)院門診陸續(xù)出現(xiàn)。但很多罕見病患者在訪談類節(jié)目中一掠而過后，依然面對著“無藥”的悲苦，面對企業(yè)的避而不談。畢竟，當(dāng)時(shí)國內(nèi)甚至還沒有按照病種對罕見疾病劃定范疇，很多人對罕見病產(chǎn)業(yè)只能選擇觀望。

轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在3年前。2018年5月22日，國家衛(wèi)健委、科技部、工業(yè)和信息化部、國家藥品監(jiān)督管理局和國家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合印發(fā)了《第一批罕見病目錄》（以下簡稱《目錄》），121種罕見病被納入其中。這份被業(yè)內(nèi)人士視為具有里程碑意義的文件，不僅提高了罕見病的公眾認(rèn)知水平，讓罕見病的討論有據(jù)可依，也向?qū)ひ拕?chuàng)業(yè)時(shí)機(jī)已久的向宇傳遞出極強(qiáng)的利好信號。

一連串利好消息隨后放出——2018年11月開始，國家藥品監(jiān)督管理局連續(xù)發(fā)布三個(gè)批次的臨床急需境外新藥名單，其中超過半數(shù)為罕見病相關(guān)藥品，進(jìn)入名單的藥品可獲得優(yōu)先審評審批，加速在我國的上市批準(zhǔn)時(shí)間。2019年，發(fā)改委、教育部、科技部等21部門制定了《促進(jìn)健康產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展行動綱要(2019-2022年)》(以下簡稱《綱要》)?！毒V要》指出，要推進(jìn)藥品和醫(yī)療器械提質(zhì)創(chuàng)新，對臨床急需的新藥和罕見病用藥予以優(yōu)先審評審批。

2019年6月，專注罕見病藥物研發(fā)和商業(yè)化的瑯鏵醫(yī)藥有限公司（以下簡稱“瑯鏵醫(yī)藥”）成立，之后又有了瑯鈺集團(tuán)。今年2月，提供罕見病醫(yī)療解決方案的子昂健康科技（海南）有限公司（以下簡稱“子昂健康”）正式成立，為瑯鈺集團(tuán)打造“罕見病生態(tài)系統(tǒng)”提供了另一塊重要拼圖。

與此同時(shí)，國外企業(yè)也嗅到了機(jī)會的味道。李楊陽記得，2018年《臨床急需境外新藥名單（第一批）》出臺，之前不看好中國市場的歐美罕見病藥企發(fā)現(xiàn)自己出現(xiàn)在了中國藥品監(jiān)督管理局優(yōu)先審評審批的名單上，而這可以降低進(jìn)入中國市場的準(zhǔn)入門檻。這讓那些外企一下子萌生了極大的興趣，有很多企業(yè)開始扎堆找咨詢公司問詢罕見病藥品在中國市場的Go-to-Market（市場進(jìn)入）模式。

“我至今還記得一家意大利藥企，是個(gè)家族企業(yè)，之前在中國是沒有分公司或辦事處的。他們因?yàn)榭匆娮约耶a(chǎn)品被放在‘臨床急需’名單里，主動了解了中國市場環(huán)境和政策，來找我咨詢產(chǎn)品的定價(jià)和Go-to-Market等事項(xiàng)，不到1年就從0到1地搭起了超過30人的團(tuán)隊(duì)，去年產(chǎn)品在中國獲批，這就是《目錄》出臺后發(fā)生的事情。”李楊陽說。

圖片來源：公司官網(wǎng)截圖

“授權(quán)引進(jìn)”是離救命最近的路

罕見病的門打開了，但門檻并未降低，持藥入門是對國內(nèi)外企業(yè)的統(tǒng)一要求。

對于沒有研發(fā)基礎(chǔ)的國內(nèi)企業(yè)，“license in”（授權(quán)引進(jìn)）是一條好路子。2020年10月，瑯鈺集團(tuán)與Bioprojet公司達(dá)成戰(zhàn)略合作，獲得發(fā)作性睡病治療藥物Wakix的中國獨(dú)家權(quán)益，于今年5月在博鰲樂城先行區(qū)開出國內(nèi)首張發(fā)作性睡病治療處方；同月，瑯鈺集團(tuán)又從Diurnal公司處引進(jìn)治療兒童腎上腺皮質(zhì)功能不全的創(chuàng)新藥物Alkindi和Efmody。

但這種模式在抗腫瘤新藥領(lǐng)域已經(jīng)飽受爭議，有投資者認(rèn)為這是一家公司“創(chuàng)新含量低”的象征。不過向宇不這么認(rèn)為。他表示，這一模式在罕見病領(lǐng)域剛剛起步，遠(yuǎn)未到“濫用”的地步。因?yàn)?ldquo;藥物稀缺”仍是我國罕見病患者最大的痛點(diǎn)，從0到1自主做創(chuàng)新藥往往需要十幾年的時(shí)間，中國患者不可能一直在原地等待。而授權(quán)引進(jìn)能盡快推動海外已獲批或臨近上市的罕見病藥物在我國上市，有巨大的價(jià)值。

目前，國內(nèi)罕見病產(chǎn)業(yè)有“北海康成”等一批近年崛起的企業(yè)，都以授權(quán)引進(jìn)模式擴(kuò)充產(chǎn)品線，但各家公司選擇引進(jìn)產(chǎn)品的策略千差萬別。李楊陽認(rèn)為，在引入產(chǎn)品的選擇上，市場需求是根本驅(qū)動力，但企業(yè)還需要考量商業(yè)策略。她坦言，相較其他醫(yī)藥企業(yè)，罕見病企業(yè)“賺錢”沒那么容易，需要直面創(chuàng)新的漫長和艱難。

“由于罕見病的發(fā)病數(shù)量比較少，所以其疾病機(jī)制、樣本數(shù)量或者是臨床研究的耗時(shí)、實(shí)驗(yàn)的終點(diǎn)設(shè)置本身都是一個(gè)相對困難的過程；同時(shí)，由于對標(biāo)的國外藥物價(jià)格昂貴，罕見病企業(yè)將在臨床試驗(yàn)階段花費(fèi)高昂的試驗(yàn)費(fèi)用。”李楊陽說，從這個(gè)角度看，授權(quán)引進(jìn)充當(dāng)了瑯鈺集團(tuán)這種罕見病初創(chuàng)企業(yè)的“造血機(jī)”。

但要評判造血的成果，很大程度上還是要看得長遠(yuǎn)。正因?yàn)榇耍樷暭瘓F(tuán)的自研管線備受關(guān)注。除去3個(gè)處在遞交注冊申請階段的引進(jìn)產(chǎn)品，瑯鏵醫(yī)藥還有3個(gè)合作開發(fā)的罕見病藥品。這3個(gè)合作開發(fā)藥物意在顛覆與溶酶體貯積癥相關(guān)的3種疾病的治療方式，目前均處于臨床前階段，不屬于引進(jìn)的范圍。“（因?yàn)椋┰趌icense-in之外，探索自主創(chuàng)新是必須要做的事情，畢竟還有95%的罕見病是全球無藥的，還有些疾病雖然海外有藥，但是過于昂貴，中國患者很難負(fù)擔(dān)得起。”李楊陽說道。

向宇透露，瑯鈺集團(tuán)的第一個(gè)產(chǎn)品計(jì)劃明年商業(yè)化上市。他說，像任何一款普通的藥品，這款藥品要經(jīng)歷一年之久的準(zhǔn)備工作，這些工作包括招兵買馬、策略選擇、市場定位、物料準(zhǔn)備……上市前的準(zhǔn)備工作正在緊鑼密鼓地進(jìn)行中，并不神秘，也不特殊。但對于授權(quán)引進(jìn)造血多年的瑯鈺集團(tuán)來說，這會是一個(gè)新的起點(diǎn)。

“我們的初心還是要靠自研，讓新一代的療法的價(jià)格達(dá)到國外藥品的1/10。”李楊陽說，由于商保和政府買單，沒有創(chuàng)新動力，很多國外上市二十多年的孤兒藥還在用比較老的生產(chǎn)工藝，導(dǎo)致藥價(jià)居高不下。這時(shí)候，更新工藝提高產(chǎn)率就是降低成本和定價(jià)的一大關(guān)鍵，也是國內(nèi)企業(yè)在自研創(chuàng)新上可以突破的方向。換句話說，在醫(yī)保尚且無力支付的情況下，讓老百姓用上質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的孤兒藥，這一國外大藥企缺乏的商業(yè)動機(jī)，恰恰是國內(nèi)企業(yè)具備的。

再把視線拉得更長，向宇也有自己獨(dú)到的見解。他認(rèn)為，中國的罕見病企業(yè)應(yīng)該奔著IPO的方向大踏步前進(jìn)，考慮到業(yè)內(nèi)已經(jīng)有罕見病的初創(chuàng)企業(yè)遞交了IPO的申請，這不應(yīng)該是一個(gè)遙遠(yuǎn)的話題。

“做罕見病是應(yīng)該有情懷，但不考慮財(cái)務(wù)回報(bào)或者價(jià)值創(chuàng)造也是絕對不行的。”向宇認(rèn)為，創(chuàng)造價(jià)值與有一定的回報(bào)不沖突。在引進(jìn)產(chǎn)品和自主研發(fā)之外，瑯鈺集團(tuán)也希望能用IPO來證明團(tuán)隊(duì)做的事情是有價(jià)值的，這樣才能夠行穩(wěn)致遠(yuǎn)。”

 2021年9月，向宇在第十屆中國罕見病高峰論壇上發(fā)言 圖片來源：受訪對象提供

賺未來的錢需要“抱團(tuán)”做生態(tài)

帶有慈善色彩的罕見病藥企想賺錢并不容易，業(yè)務(wù)布局顯得格外重要。

就瑯鈺集團(tuán)而言，由瑯鏵醫(yī)藥和子昂健康兩個(gè)公司組成，前者專注于罕見病藥物的研發(fā)和商業(yè)化，后者則定位為向廣大罕見病患者和家庭提供醫(yī)療解決方案。

對于兩家公司的職能，向宇做了闡釋。“瑯鏵醫(yī)藥是一個(gè)典型的Biotech（生物科技公司），主要通過引進(jìn)或者是自主研發(fā)罕見病新藥，解決患者可及性問題；而子昂健康是一個(gè)健康科技平臺，更多地利用互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院、AI的在線診斷工具，提供除了藥品解決方案之外的產(chǎn)品。”據(jù)李楊陽透露，子昂健康目前已經(jīng)拿到互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院的牌照，目前互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院已經(jīng)上線。

但作為一塊仍待挖掘和深耕的行業(yè)沃土，罕見病產(chǎn)業(yè)的問題不是企業(yè)太多，而是企業(yè)太少。所以向宇認(rèn)為一家難成事業(yè)，大家需要合作，需要“抱團(tuán)”。以瑯鈺集團(tuán)與中國罕見病聯(lián)盟的合作為例，瑯鈺集團(tuán)看重的就是后者正在搭建的全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)絡(luò)。在將來，無論是罕見病的疾病宣傳、診斷治療的推廣還是醫(yī)生的教育，都離不開這樣的一個(gè)網(wǎng)絡(luò)。

此外，瑯鈺集團(tuán)還有一些與罕見病關(guān)聯(lián)較遠(yuǎn)的合作伙伴。“很多平臺未必擅長做罕見病，但在流量和技術(shù)上有一技之長?？紤]到中國互聯(lián)網(wǎng)發(fā)展和社交媒體的進(jìn)步率高于歐美，如果能利用好這一點(diǎn)，就可以助力企業(yè)更貼近目標(biāo)群體，從而實(shí)現(xiàn)罕見病教育的彎道超車。”李楊陽補(bǔ)充道。

瑯鈺集團(tuán)與騰訊的合作就是一個(gè)很好的例子。據(jù)李楊陽介紹，目前瑯鈺集團(tuán)與騰訊的合作包含企業(yè)信息服務(wù)、罕見病教育和醫(yī)生工作站三個(gè)方面，希望通過騰訊在線平臺推動罕見病的教育，比如說優(yōu)化搜索，精準(zhǔn)投放疾病信息；推動更多診治罕見病的醫(yī)生在騰訊的門戶上建立工作站，讓罕見病在流量平臺有更多的露出，讓罕見病被更多的公眾知曉。

這些合作對應(yīng)著向宇心中希望打造的產(chǎn)業(yè)生態(tài)圈。在向宇的心里，他想打造中國首個(gè)罕見病生態(tài)系統(tǒng)，為受罕見病影響的患者和家庭提供全方位、且可持續(xù)的支持。

按照向宇對生態(tài)圈的詮釋，生態(tài)系統(tǒng)的第一層，是要提升患者對罕見病知識、診療的可行性和醫(yī)療器械等非藥品類治療方案的可行性，以及在支付上的可及性，具體形式有互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院和在線的罕見病診療。

患者組織的賦能和支持構(gòu)成生態(tài)系統(tǒng)的第二層。目前，瑯鈺集團(tuán)支持了很多患者組織的公益活動，與瑯鏵醫(yī)藥的藥品和疾病領(lǐng)域毫無關(guān)系，但向宇表示，這些努力都是值得的，患者組織也需要抱團(tuán)取暖，擴(kuò)大聲量，一起改變行業(yè)生態(tài)。

生態(tài)圈的最后一層是藥廠。由患者組織過渡到藥廠，一方面讓藥品更好地幫助患者，改善患者的預(yù)后；另一方面提高患者依從性，借以提高藥品銷量，為藥廠帶來直觀利益。

“短期內(nèi)，做這些事情都是不掙錢的。”但向宇相信這個(gè)“不賺錢”的三層生態(tài)圈有很大的社會價(jià)值，從長期看“或許將來能掙錢”。

圖片來源：攝圖網(wǎng)-500734855

破解高價(jià)迷局還需要政策支持

從罕見病患者的角度出發(fā)，“有沒有藥”和“付不付得起藥錢”是兩個(gè)至關(guān)重要的問題，也向企業(yè)提出了深刻的考問；但從企業(yè)角度看，投身罕見病產(chǎn)業(yè)的選擇也左右為難——在少數(shù)患者的基礎(chǔ)上，生產(chǎn)、研發(fā)和提供藥品的動力在哪里？獲利和可持續(xù)發(fā)展的保障是什么？在《目錄》出臺之前，這兩個(gè)問題將絕大多數(shù)罕見病企業(yè)攔在產(chǎn)業(yè)門外，困在門內(nèi)的罕見病患者面臨無力看病，甚至無藥可治的困境。

這是罕見病藥物面臨的市場失靈的難題，實(shí)際上我國政府早有涉足。2012年初夏，距離兩位美國ALS（醫(yī)學(xué)名“肌萎縮性側(cè)索硬化癥”，俗稱“漸凍人癥”）患者發(fā)起的風(fēng)靡全球的冰桶挑戰(zhàn)還有兩年時(shí)間，青島市就將數(shù)個(gè)罕見病藥品納入當(dāng)時(shí)的特藥特材保障（也就是后來的補(bǔ)充醫(yī)療保險(xiǎn)），拉開了國內(nèi)罕見病藥物多方共付探索的序幕。

十年以來，伴隨著各地罕見病學(xué)會的成立，以及地方醫(yī)保政策的更新，國內(nèi)涌現(xiàn)出大量關(guān)于罕見病的好消息。

向宇表示，推進(jìn)國家層面的罕見病立法、制定激勵罕見病藥物研發(fā)的政策、建立罕見病醫(yī)療保障體系都可以借鑒國外的成功經(jīng)驗(yàn)。但各國罕見病的支付體系和制度存在差異，即便歐美國家之間的孤兒藥價(jià)格也存在出入，國外孤兒藥產(chǎn)業(yè)的商業(yè)模式中，大多數(shù)都不能在中國落地，所以照搬照抄并不現(xiàn)實(shí)。

“美國孤兒藥的定價(jià)之高令人嘆為觀止，如果中國學(xué)習(xí)這個(gè)思路，罕見病事業(yè)會像過去很多年那樣在原地踏步。”向宇認(rèn)為，國內(nèi)罕見病企業(yè)需要盈利，和慈善組織的立意有本質(zhì)區(qū)別，但也絕對不能做黑心商人，而是在中間找一個(gè)價(jià)格，讓患者、企業(yè)、政府三方都可以接受，從而實(shí)現(xiàn)共贏。

要找到這樣的一個(gè)平衡點(diǎn)并不容易，向宇表示，罕見病藥物的創(chuàng)新與可及性不僅僅是單純的醫(yī)學(xué)問題，而是社會問題，作為一個(gè)市場嚴(yán)重失靈的領(lǐng)域，政府的“指揮棒”起到了決定性的作用。對于政策的期待，向宇通過近幾年的思考也提出了自己的想法和建議，其中之一就是應(yīng)從產(chǎn)業(yè)激勵和發(fā)展的視角解決罕見病難題。罕見病極有可能是我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)彎道超車的一個(gè)重要“抓手”。向宇建議政府為罕見病藥物研發(fā)或者臨床試驗(yàn)開一些特殊的綠燈，出臺行之有效的激勵政策，例如在研發(fā)資金支持、新藥申請費(fèi)減免、專利保護(hù)和補(bǔ)償制度（如臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)期）、稅費(fèi)減免等優(yōu)惠措施，打通國內(nèi)藥企自主創(chuàng)新的道路。

此外，“國家層面的罕見病立法，和罕見病專項(xiàng)保障基金仍然值得呼吁。”向宇說，從國家層面立法，提升對罕見病問題的重視，尤為迫切。解決罕見病創(chuàng)新藥的可及不能僅僅依靠基本醫(yī)療保險(xiǎn)，還需充分發(fā)揮各類防護(hù)網(wǎng)，包括補(bǔ)充保險(xiǎn)、商業(yè)健康保險(xiǎn)的功能，讓多層次醫(yī)療保障體系能夠扎扎實(shí)實(shí)落地，惠及罕見病患者。這些重?fù)?dān)不能壓在醫(yī)保局一個(gè)機(jī)構(gòu)身上，需要國家層面的政策制定和資源協(xié)調(diào)。

最后一點(diǎn)是解決罕見病群體面臨的社會問題，把罕見病問題上升到與人口結(jié)構(gòu)、人口紅利相關(guān)的問題。向宇表示，很多罕見病患者都是孩子，如果能夠及早提供診治機(jī)會，他們的身心發(fā)育不會受到特別大的影響，也有機(jī)會為社會創(chuàng)造價(jià)值。“國家要幫助他們解決醫(yī)保的問題，就學(xué)就醫(yī)婚育的問題等，這些是一攬子工程，一整套措施出臺才能真正解決患者面臨的挑戰(zhàn)。”

（實(shí)習(xí)生羅石芊對本文亦有貢獻(xiàn)）

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