每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 魏官紅    

 

《掘金創(chuàng)新藥》由每日經(jīng)濟(jì)新聞聯(lián)合藥渡數(shù)據(jù)共同推出，旨在解讀新藥研發(fā)進(jìn)展與趨勢(shì)，剖析產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力與市場(chǎng)前景，洞察醫(yī)藥資本脈絡(luò)，見(jiàn)證醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2021年最后一周（2021年12月27日至2022年1月2日），國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）共收到16家上市公司（含上市公司控股公司）提交的26個(gè)化學(xué)新藥、治療用生物制品新藥申請(qǐng)。

一周新藥申請(qǐng)

本周上市公司方面，我武生物（300357.SZ）共申報(bào)3個(gè)生產(chǎn)申請(qǐng)；雙鷺?biāo)帢I(yè)（002038.SZ）共申報(bào)2個(gè)生產(chǎn)申請(qǐng)；諾誠(chéng)健華-B（09969.HK）、翰森制藥（03692.HK）、科倫藥業(yè)（002422.SZ）各申報(bào)3個(gè)臨床申請(qǐng)；信達(dá)生物（01801.HK）申報(bào)2個(gè)臨床申請(qǐng)；復(fù)星醫(yī)藥（600196.SH）、德琪醫(yī)藥-B（06996.HK）、恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）、君實(shí)生物-U（688180.SH）、人福醫(yī)藥（600079.SH）、浙江醫(yī)藥（600216.SH）、沃森生物（300142.SZ）、百奧泰-U（688177.SH）、石藥集團(tuán)（01093.HK）、羅欣藥業(yè)（002793.SZ）各申報(bào)1個(gè)臨床申請(qǐng)。

一周熱評(píng)

1.康希諾腦膜炎球菌四價(jià)結(jié)合疫苗獲批 “國(guó)內(nèi)首個(gè)”填補(bǔ)高端疫苗空白

2021年12月29日，康希諾-U（688185.SH）公告稱(chēng)，公司已獲得國(guó)家藥監(jiān)局下發(fā)的ACYW135群腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗（CRM197載體）（以下簡(jiǎn)稱(chēng)MCV4）《藥品注冊(cè)證書(shū)》，該疫苗的商品名為曼海欣，用于預(yù)防3月齡至3周歲（47月齡）兒童因A群、C群、W135群和Y群腦膜炎奈瑟球菌引起的流行性腦脊髓膜炎。

這是我國(guó)首個(gè)且唯一覆蓋A、C、W135、Y四種血清群的流腦結(jié)合疫苗。2020年7月，康希諾生物曾與輝瑞簽署推廣服務(wù)協(xié)議，約定在該疫苗獲NMPA批準(zhǔn)后，由輝瑞公司負(fù)責(zé)其在中國(guó)大陸市場(chǎng)的學(xué)術(shù)推廣。

行業(yè)洞察：

腦膜炎球菌病是主要由腦膜炎奈瑟球菌引起的流行性腦脊髓膜炎。其早期癥狀與流感相似，很難被發(fā)現(xiàn)。如果沒(méi)有及時(shí)治療，可導(dǎo)致患者死亡，死亡率約為20%至35%。罹患腦膜炎還可能導(dǎo)致永久性殘疾（如腦部損傷，失聰和認(rèn)知障礙）等后遺癥，其發(fā)病率在12個(gè)月年齡以下的嬰幼兒中最高。

然而，目前國(guó)內(nèi)主要腦膜炎球菌疫苗仍為多糖疫苗（MPSV），但MPSV2和MPSV4無(wú)法有效誘導(dǎo)2歲以下兒童的免疫應(yīng)答，因此結(jié)合疫苗（MCV）被認(rèn)為是未來(lái)市場(chǎng)的替代趨勢(shì)。

此前，全球共有三個(gè)流腦4價(jià)結(jié)合疫苗，分別是巴斯德公司的Menactra（2005年上市），諾華公司的Menveo（2010年上市），葛蘭素史克公司的Nimenrix（2012年上市）。

國(guó)內(nèi)上市企業(yè)也有布局，走得最快的是康泰生物（300601.SZ）。根據(jù)公司2021年半年報(bào)，其MCV4已完成三期臨床研究現(xiàn)場(chǎng)工作，正處于臨床研究總結(jié)階段。智飛生物（300122.SZ）、沃森生物（300142.SZ）、蘭州生物制品研究所的MCV4均處于三期臨床試驗(yàn)階段。2021年12月，艾美疫苗和蘇州微超生物的MCV4產(chǎn)品的臨床步伐也在加快。

事件點(diǎn)評(píng)：

2021年是康希諾業(yè)績(jī)爆發(fā)的一年。根據(jù)康希諾2021年三季報(bào)，公司該年1月至9月實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入30.86億元，同比增長(zhǎng)54286.51%；實(shí)現(xiàn)歸屬凈利潤(rùn)13.34億元，首次實(shí)現(xiàn)盈利。

令其收入大增和名聲大噪的，當(dāng)屬2021年2月獲附條件上市批準(zhǔn)的新冠疫苗克威莎。但隨著疫苗接種率的提高和新冠特效藥的橫空出世，疫苗股熱度不及2021年年初。其中，以腺病毒載體為技術(shù)路線的克威莎在加強(qiáng)針接種時(shí)面臨推廣的不確定性，導(dǎo)致全年股價(jià)遭遇下挫。

盡管如此，康希諾的加強(qiáng)針及吸入劑型仍被認(rèn)為是公司的業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)點(diǎn)。可以預(yù)見(jiàn)，克威莎疫苗獲得WHO的EUL認(rèn)證、吸入劑型疫苗的國(guó)內(nèi)緊急使用，或都是投資者關(guān)注的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

至于新冠疫苗光環(huán)后的其他產(chǎn)品，截至目前，除了克威莎，康希諾還有3款疫苗產(chǎn)品獲批上市，分別是2017年獲批的埃博拉疫苗，2021年6月獲批的A群C群腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗（CRM197載體）（MCV2）和近期獲批的MCV4。

據(jù)公司預(yù)測(cè)，國(guó)內(nèi)的腦膜炎球菌疫苗市場(chǎng)將隨著結(jié)合疫苗的推出而迅速增長(zhǎng)，MCV2有望進(jìn)入國(guó)家免疫規(guī)劃成為免疫規(guī)劃疫苗，MCV4則將在非免疫規(guī)劃疫苗市場(chǎng)占據(jù)較大市場(chǎng)份額。

《掘金創(chuàng)新藥》欄目研究員認(rèn)為，在輝瑞制藥和康希諾的兩股銷(xiāo)售力量之下，康希諾MCV2和MCV4有望在新生兒市場(chǎng)有較大收獲。

此外，康希諾還有6款在研疫苗已經(jīng)進(jìn)入臨床階段，其中13價(jià)肺炎疫苗處于臨床Ⅲ期階段，未來(lái)有望豐富公司產(chǎn)品品類(lèi)。

2.國(guó)內(nèi)“首個(gè)”新藥接連獲批 恒瑞醫(yī)藥已上市創(chuàng)新藥達(dá)10款

2022年1月3日，恒瑞醫(yī)藥公告稱(chēng)，公司的兩款藥物——脯氨酸恒格列凈片、羥乙磺酸達(dá)爾西利片獲批上市。二者均屬于化學(xué)藥品1類(lèi)，前者是一種SGLT2抑制劑，適用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制；后者是一種口服、高效、選擇性的小分子CDK4/6抑制劑，適用于聯(lián)合氟維司群用于激素受體（HR）陽(yáng)性，人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性的經(jīng)內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。

值得一提的是，脯氨酸恒格列凈片是首個(gè)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新SGLT2抑制劑，羥乙磺酸達(dá)爾西利片是首個(gè)中國(guó)原研CDK4/6抑制劑。兩款藥物的獲批意味著恒瑞醫(yī)藥的已上市創(chuàng)新藥達(dá)到10款。

目前，恒瑞還在進(jìn)行恒格列凈治療射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭等適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)；同時(shí)，達(dá)爾西利用于乳腺癌術(shù)后輔助治療的III期臨床也在進(jìn)行。未來(lái)兩款藥物的適用患者有望進(jìn)一步擴(kuò)大。

行業(yè)洞察：

看點(diǎn)一

根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布的數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)到2045年，全球糖尿病患者總數(shù)將增至6.29億人。這種常見(jiàn)的慢性非傳染性疾病，已經(jīng)成為全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，也成為了一些藥企的商機(jī)。

SGLT-2抑制劑正是一類(lèi)新型抗糖尿病藥物。從原理上看，該抑制劑通過(guò)抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，使過(guò)量的葡萄糖從尿液中排出，降低血糖。據(jù)恒瑞醫(yī)藥公告，截至目前公司對(duì)脯氨酸恒格列凈的相關(guān)項(xiàng)目累計(jì)投入研發(fā)費(fèi)用約為2.7353億元；EvaluatePharma數(shù)據(jù)庫(kù)則顯示，SGLT2抑制劑相關(guān)產(chǎn)品2020年全球銷(xiāo)售額約76.81億美元。

這是一片誘人的市場(chǎng)，但也有國(guó)內(nèi)企業(yè)認(rèn)為其競(jìng)爭(zhēng)空間已經(jīng)有限。

2021年12月29日，復(fù)星醫(yī)藥公告宣布終止子公司江蘇萬(wàn)邦的SGLT-2新藥萬(wàn)格列凈片的研發(fā)，當(dāng)時(shí)該藥處于臨床I期，已投入5523萬(wàn)元。復(fù)星醫(yī)藥表示這一決定“基于對(duì)該新藥后續(xù)開(kāi)發(fā)投入和市場(chǎng)價(jià)值等因素的綜合評(píng)估”，認(rèn)為“國(guó)內(nèi)外均已有多款SGLT-2抑制劑上市、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)已相對(duì)激烈”。

而據(jù)恒瑞醫(yī)藥披露資料，目前全球范圍內(nèi)的SGLT2抑制劑上市產(chǎn)品共8款，包括阿斯利康的達(dá)格列凈、強(qiáng)生的卡格列凈、勃林格殷格翰的恩格列凈、默沙東的埃格列凈、賽諾菲的索格列凈，安斯泰來(lái)制藥的伊格列凈、中外制藥的托格列凈和大正制藥的魯格列凈。

看點(diǎn)二

恒瑞醫(yī)藥本次獲批的另一款藥物——羥乙磺酸達(dá)爾西利片瞄準(zhǔn)了乳腺癌藥物市場(chǎng)，截至目前，公司相關(guān)項(xiàng)目累計(jì)投入研發(fā)費(fèi)用約3.64億元。

根據(jù)WHO國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的數(shù)據(jù)，2020年全球乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)226萬(wàn)例，死亡68萬(wàn)例。中國(guó)乳腺癌發(fā)病率逐年提升，據(jù)WHO預(yù)測(cè)，2020年中國(guó)新增乳腺癌病例高達(dá)41萬(wàn)。

其中，女性第一高發(fā)的乳腺癌臨床分類(lèi)多為L(zhǎng)uminal A型，HR+/HER2-乳腺癌，占比60%。

而CDK4/6抑制劑可以抑制細(xì)胞周期關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子的過(guò)度表達(dá)，進(jìn)而阻止腫瘤生長(zhǎng)、阻止疾病發(fā)展和提高存活率。EvaluatePharma數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，羥乙磺酸達(dá)爾西利片同類(lèi)產(chǎn)品2020年全球銷(xiāo)售額約為69.92億美元。

據(jù)恒瑞醫(yī)藥披露資料，全球首個(gè)上市的CDK4/6抑制劑為輝瑞公司研發(fā)的Palbociclib（商品名Ibrance），其他已被FDA批準(zhǔn)上市的CDK4/6抑制劑有諾華研發(fā)的Ribociclib（商品名Kisqali），禮來(lái)研發(fā)的Abemaciclib（商品名Verzenio）和G1 Therapeutics研發(fā)的Trilaciclib（商品名Cosela）。其中，輝瑞公司及禮來(lái)公司的產(chǎn)品已在中國(guó)獲批，諾華和G1 Therapeutics（先聲藥業(yè)）的曲拉西利也已經(jīng)分別在中國(guó)提交上市申請(qǐng)，再考慮到10多家國(guó)內(nèi)企業(yè)已有產(chǎn)品走到臨床階段，未來(lái)國(guó)產(chǎn)CDK4/6抑制劑大概率將陷入“內(nèi)卷”。

圖片來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

而從國(guó)內(nèi)企業(yè)在CDK4/6抑制劑上的研發(fā)進(jìn)度來(lái)看，藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，恒瑞醫(yī)藥的藥物上市后，山東軒竹的吡羅西尼（Birociclib）進(jìn)展最快，已經(jīng)進(jìn)入III期臨床；其余國(guó)內(nèi)廠商則尚處于II期或I期臨床階段。

此外，先聲藥業(yè)與G1 Therapeutics就CDK4/6抑制劑達(dá)成授權(quán)合作，并于2021年11月遞交了注射用曲拉西利新藥的上市申請(qǐng)。該藥物可以有效降低化療引起的骨髓抑制（CIM）的發(fā)生率，是全球首個(gè)且唯一具有全面骨髓保護(hù)功效的藥物。從研發(fā)進(jìn)展看，針對(duì)小細(xì)胞肺癌、三陰性乳腺腫瘤、結(jié)直腸癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌等適應(yīng)癥均已進(jìn)入III期臨床階段。

事件點(diǎn)評(píng)：

過(guò)去，恒瑞醫(yī)藥的創(chuàng)新藥多采用Fast follow策略，即緊跟國(guó)際上經(jīng)過(guò)概念驗(yàn)證的靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)me-too（派生類(lèi)）創(chuàng)新藥。此次獲批上市的兩款藥物就是典型代表，也折射出這一戰(zhàn)略的優(yōu)勢(shì)和缺憾。

一方面，F(xiàn)ast follow的創(chuàng)新難度相對(duì)較小，企業(yè)可以快速拿到專(zhuān)利并推進(jìn)產(chǎn)品上市。憑借這一模式，站在巨人肩膀上的恒瑞醫(yī)藥逐漸擺脫了單一仿制藥的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)。新藥上市前，恒瑞醫(yī)藥上市銷(xiāo)售的創(chuàng)新藥有8種，而這8種創(chuàng)新藥支撐起了近四成的營(yíng)收。未來(lái)，隨著新藥的商業(yè)化，創(chuàng)新藥對(duì)恒瑞醫(yī)藥的收入貢獻(xiàn)力量將更大，公司營(yíng)收動(dòng)力進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。

但值得注意的是，F(xiàn)ast follow帶來(lái)的價(jià)值大小取決于藥物研發(fā)速度。以恒瑞醫(yī)藥本次上市的羥乙磺酸達(dá)爾西利片為例，2020年12月18日，齊魯制藥的哌柏西利仿制藥就在國(guó)內(nèi)獲批上市，速度上領(lǐng)先一步。此外，me-too藥在國(guó)際市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)也較有限。

總的來(lái)說(shuō)，目前“Fast follow”是一條幫助藥企較快進(jìn)行價(jià)值變現(xiàn)的途徑，但目前產(chǎn)業(yè)政策強(qiáng)調(diào)抗腫瘤藥物研發(fā)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，提升創(chuàng)新“技術(shù)含量”，避免嚴(yán)重同質(zhì)化。研發(fā)me-better（創(chuàng)制新藥）和first-in-class（同類(lèi)第一）藥物無(wú)疑是未來(lái)趨勢(shì)，對(duì)于恒瑞醫(yī)藥來(lái)說(shuō)，其在創(chuàng)新和國(guó)際化轉(zhuǎn)型上的動(dòng)作尤其值得關(guān)注。

封面圖片來(lái)源：視覺(jué)中國(guó)