每經(jīng)記者 唐如鈺    每經(jīng)編輯 肖芮冬    

在創(chuàng)新藥領(lǐng)域流傳著一個著名的“雙十定律”——一款新藥從立項到獲批上市平均需要十年的研發(fā)周期和十億美元以上的投入。這一定律即導(dǎo)致了當(dāng)下藥物研發(fā)難、罕見病治療“一藥難求”的局面。

近年來，隨著生物信息、大數(shù)據(jù)、人工智能（AI）等技術(shù)的發(fā)展，如何將AI與新藥研發(fā)有效的結(jié)合，加速藥物的研發(fā)效率、提高重大疾病、罕見病的治療、存活率，成為了產(chǎn)業(yè)與學(xué)界的共同追求。北京哲源科技即是一家致力于用AI、大數(shù)據(jù)、生物醫(yī)學(xué)賦能創(chuàng)新藥研發(fā)的企業(yè)，由中科院計算所孵化，面向生物醫(yī)藥行業(yè)賦能的平臺AI公司。旨在通過“計算醫(yī)學(xué)”方法系統(tǒng)性發(fā)掘生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)中潛在的規(guī)律，為疾病建立數(shù)字化模型、人類個體建立數(shù)字孿生模型、為藥物建立高內(nèi)涵的MOA數(shù)字化模型，助力創(chuàng)新藥走出“九死一生”的研發(fā)困境。

“計算醫(yī)學(xué)”是信息科學(xué)與生命科學(xué)及醫(yī)學(xué)科學(xué)深度交融的全新技術(shù)領(lǐng)域，核心是通過數(shù)學(xué)、信息科學(xué)及人工智能方法來理解人類疾病與健康的機理，為臨床醫(yī)學(xué)提供新洞見，提高并改善疾病診療水平；近年來，基于計算醫(yī)學(xué)的理念與技術(shù)，各大藥企和人工智能醫(yī)學(xué)平臺開始將其用于藥物的研發(fā)。

“九死一生”的創(chuàng)新藥

以小分子藥物為例，一款新藥從研發(fā)到臨床治療需要經(jīng)歷確定靶點、機制驗證，化合物的篩選、合成及優(yōu)化，安全性試驗，之后申報臨床一至四期試驗，最終上市，上市后繼續(xù)進(jìn)行臨床研究等多個階段。對藥企而言，每個環(huán)節(jié)都無輕松可言，尤其審批上市前的每一步都面臨著極高的淘汰率。比如，在藥物發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)，研發(fā)團隊需要對成千上萬種化合物進(jìn)行篩選，最終只有碩果僅存的少數(shù)化合物能入選參與后續(xù)研發(fā)；即便藥物能順利進(jìn)入臨床試驗，也仍需要7~10年的多種臨床試驗來驗證其藥效和安全性。

因此，突破創(chuàng)新藥的第一步是靶點發(fā)現(xiàn)。但是，靶點難尋是世界級難題，堪稱藥物研發(fā)的“珠穆朗瑪峰”。

哲源科技聯(lián)合創(chuàng)始人、COO，圖靈-達(dá)爾文實驗室副主任趙宇向記者介紹道，一個全新藥靶的研發(fā)成功，就能做大做強一個企業(yè)，開創(chuàng)一個行業(yè)新方向，藥研行業(yè)亟需突破藥靶枯竭瓶頸。

與此同時，他表示，突破靶點到臨床試驗同樣充滿了艱難險阻，一款新藥研發(fā)成本約為26億美元，耗時超10年，但能真正走過臨床三期試驗獲批上市的藥物不到5%，腫瘤藥物的成功率則僅為2.6%，這意味著眾多腫瘤新藥研發(fā)項目都脫離不了被淘汰的命運。“反摩爾定律現(xiàn)象在這里集中出現(xiàn)，業(yè)界也把臨床階段的試驗稱為創(chuàng)新藥‘死亡谷’。”

這樣“九死一生”的過程在哲源科技聯(lián)合創(chuàng)始人、圖靈-達(dá)爾文實驗室主任牛鋼看來，是對研發(fā)資源和患者生命的極大浪費——一方面，藥企需要花大量的時間和財力去完成臨床階段的試驗，每個適應(yīng)癥在該階段幾乎都是數(shù)千萬至上億美元的投入；而另一方面，患者潛在的有效治療機會在重復(fù)性藥物臨床試驗中也被浪費，“如果一種藥物對治療特定適應(yīng)癥患者的貢獻(xiàn)不高，但多個藥廠扎堆做臨床試驗，那么這些參加臨床試驗的患者就有很大機會錯失試用其他可能更有效治療方案的機會”。

“哲源科技將自身開發(fā)的獨特算法、算力與生物醫(yī)學(xué)技術(shù)、臨床與生物學(xué)大數(shù)據(jù)結(jié)合，采用計算醫(yī)學(xué)方法論構(gòu)建了藥物研發(fā)的數(shù)字試驗場，為人、病、藥分別搭建數(shù)字化模型，不僅可以為特定疾病遞呈新靶點，協(xié)助搭建基于全新藥靶的新藥研發(fā)管線，也可以在擁有大規(guī)模來自真實世界的數(shù)字化病人的數(shù)字藥物試驗場中進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗仿真，高效且準(zhǔn)確地找到新藥的基線人群，并判斷出最優(yōu)和最劣適應(yīng)癥，提高命中率，降低無謂的浪費。因此，采取這種策略，可以極大提升研發(fā)效率和臨床試驗成功率。”牛鋼這樣介紹道。

計算醫(yī)學(xué)，幫助創(chuàng)新藥逃離“黑箱”

在牛鋼看來，現(xiàn)代制藥方式仍屬于在“黑箱”中點一支小小的蠟燭作業(yè)——現(xiàn)行的化合物和靶點篩選、臨床試驗階段的方案設(shè)計、人群選擇仍存在較大的盲目性，每一個環(huán)節(jié)都充斥著未知和不確定性。而在計算醫(yī)學(xué)方法論指導(dǎo)下，AI的目的就是用大規(guī)模數(shù)據(jù)和知識來消除各個環(huán)節(jié)上的不確定性，增強對人、對病、對藥的機制性理解，有效信息可以打破“黑箱”，讓研發(fā)道路明朗化。

牛鋼以癌癥免疫藥物向記者舉例，目前該藥物的普遍有效率大致為20%，但若通過為患者及藥物機制建立數(shù)字化模型，精準(zhǔn)為藥物的最大獲益人群畫像，患者獲益率則有機會提升至90%以上。

“采用計算醫(yī)學(xué)方法，我們可以快速在臨床端獲取全新且深刻的洞見，目前團隊已經(jīng)積累了數(shù)十項研究成果，已具備幫助藥企、醫(yī)院大幅提高臨床產(chǎn)品研發(fā)效率與精準(zhǔn)度的能力。”牛鋼說道。

趙宇則進(jìn)一步向記者介紹道，超算處理復(fù)雜、系統(tǒng)性問題的能力遠(yuǎn)強于人類，目前哲源科技AI輔助新藥研發(fā)已初步實現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化落地，與目前超過九成的AI輔助藥物研發(fā)集中在“藥物發(fā)現(xiàn)階段”有所不同，哲源科技將重點聚焦三大方面：一是針對特定疾病系統(tǒng)性地遞呈新靶點、靶點機制的發(fā)現(xiàn)；二是為藥物進(jìn)入臨床階段，匹配具有臨床療效優(yōu)勢的適應(yīng)癥及最優(yōu)適應(yīng)患者人群；三是藥物上市后拓展適應(yīng)癥，“這些AI+藥物的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用目前尚是荒涼的‘無人區(qū)’，但也是哲源必須去邁過的”。

據(jù)悉，哲源科技目前主要聚焦腫瘤疾病領(lǐng)域，通過計算醫(yī)學(xué)新技術(shù)體系協(xié)助醫(yī)院、藥企、科研機構(gòu)的研發(fā)工作，其團隊的目標(biāo)是建立全新“藥物數(shù)字試驗場”，目前其團隊的目標(biāo)是將新藥創(chuàng)制的研發(fā)時間和投入減半，講成功率和臨床有效率翻倍。

談及公司下一階段的發(fā)展，牛鋼表示，未來團隊將繼續(xù)兩條腿走路——一方面，持續(xù)擁抱行業(yè)，與醫(yī)院、藥企合作，將團隊更多的技術(shù)成果帶給制藥及診斷行業(yè)；另一方面，則是加強與科研機構(gòu)、臨床醫(yī)療機構(gòu)的深度合作，加大科研力度。“AI制藥是一個復(fù)雜的跨學(xué)科交叉領(lǐng)域，我們有能力去把這件事做好，但也希望更多的同行藥企了解并擁抱這一新技術(shù)體系，我們將密集地向行業(yè)釋放‘成果’。”

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