每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)實習(xí)編輯 楊夏    

盡管生物科技飛速進步，但癌癥仍是令人聞之色變的健康殺手。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）數(shù)據(jù)，2020年中國新發(fā)癌癥人數(shù)超過450萬，居全球第一。

因為早期癥狀不明顯，中晚期生存率低，肝癌與肺癌等癌種被稱為“沉默的癌癥”。

如何用新一代基因檢測技術(shù)讓這類“沉默的癌癥”被看到？基因檢測公司寄希望于高通量、低成本的新一代技術(shù)，陸續(xù)涌向腫瘤賽道。

和瑞基因就是其中的典型代表。近期，和瑞基因CEO周珺接受《每日經(jīng)濟新聞》“每經(jīng)人物·大健康”欄目專訪，感嘆基因檢測技術(shù)“日新月異”，NGS（高通量測序技術(shù)）正在為腫瘤基因測序提供強大的工具。而癌癥早篩產(chǎn)品的潛力一定會在未來逐漸釋放。

 

在他看來，雖然行業(yè)在過去幾年經(jīng)歷了從冷到熱，從無序到形成共識的過程,但市場還沒有到“開花結(jié)果”的階段。同時，也要改變大眾的認知，破除行業(yè)的“神化”和“妖魔化”，避免魚目混珠的騙局。

談戰(zhàn)略：聚焦全病程管理，早篩產(chǎn)品潛力將逐漸釋放

2005年至今，我國癌癥患者5年相對生存率從30.9%提高到40.5%，被認為是醫(yī)療水平提升取得了不錯的成績，但同時期，美國癌癥患者5年相對生存率已經(jīng)達到近70%。

造成這一懸殊差距的正是癌癥早篩，即對健康人群進行早期癌癥和癌前病變的篩查，從而提高早期患者占比，更早實現(xiàn)治療以提高患者五年生存率。但AFP（甲胎蛋白）檢測和影像學(xué)檢查等傳統(tǒng)早篩手段的“天花板”已經(jīng)顯現(xiàn)。

而受限于創(chuàng)新藥和技術(shù)發(fā)展，2015年前，國內(nèi)基因檢測技術(shù)多應(yīng)用到無創(chuàng)產(chǎn)前篩查和消費級基因檢測，極少的癌癥早篩產(chǎn)品存在過度宣傳和準確性不足等問題，飽受消費者質(zhì)疑。

癌癥早篩迫切需要新一代基因檢測技術(shù)。2015年后，隨著國內(nèi)腫瘤靶向藥的發(fā)展和NGS技術(shù)的成熟，基因檢測的應(yīng)用逐漸拓展到腫瘤早篩、用藥指導(dǎo)、遺傳性腫瘤篩查等多個方面，包括和瑞基因在內(nèi)的首批癌癥早篩公司應(yīng)運而生。

“早篩其實不是一個新概念。”周珺認為，過去，基于蛋白、糖類或激素等生物標志物在臨床上的成功，企業(yè)希望能夠找到一個或一類單一的Biomarker（生物標志物），特異性地診斷出腫瘤。但這種方法很難應(yīng)對更多極具復(fù)雜性的癌種，也不具有更多癌種的橫向延伸性，反復(fù)試驗對檢測產(chǎn)品本身的特異性和靈敏度沒有特別大的提升作用。這不是這次基因檢測技術(shù)浪潮中大家追逐的目標。

肝癌早篩金字塔模型 圖片來源：和瑞基因官方公眾號

作為國內(nèi)產(chǎn)前早篩龍頭貝瑞基因先前的腫瘤事業(yè)部，和瑞基因在2017年獨立時就手握伴隨診斷產(chǎn)品（用于確定能夠從某一治療產(chǎn)品中獲益的癌癥患者群體）。

NGS技術(shù)能夠同時對上百萬甚至數(shù)十億個DNA分子進行測序，有助于尋找新靶點及診療方案，是腫瘤早篩的強力工具?；谶@一技術(shù)，周珺認為，和瑞基因應(yīng)該轉(zhuǎn)換思路，在整個基因組學(xué)，甚至多組學(xué)的水平上面觀測不同基因的變化特征，并從中找到按照傳統(tǒng)思路很難找到的生物標志物，然后再去開發(fā)早篩產(chǎn)品。

周珺堅持，腫瘤篩查、診斷、治療、預(yù)后是一個整體的事情，如果只把一塊做好，并不是完美的解決方案，因此公司要定位于癌癥全病程檢測，“一切腫瘤實現(xiàn)早診早治，所有患者獲得精準治療”，而腫瘤早篩是其中重要一環(huán)。

早篩市場的潛力也讓和瑞基因獲得資本青睞。2017年，和瑞基因收獲了國內(nèi)腫瘤基因檢測領(lǐng)域最大的單筆投資；2021年8月，在公司的肝癌早篩產(chǎn)品“萊思寧”上市一年后，和瑞基因完成金額6.4億元的B1輪融資，成為國內(nèi)腫瘤早篩企業(yè)在一級市場融資最大體量的公司。

目前，和瑞基因的伴隨診斷業(yè)務(wù)相對成熟，已經(jīng)處于產(chǎn)業(yè)化階段后期，而早篩板塊的技術(shù)和商業(yè)化剛剛起步。周珺表示，未來，公司的技術(shù)開發(fā)和產(chǎn)品管線依然聚焦于“腫瘤全病程管理”，雖然現(xiàn)在伴隨診斷業(yè)務(wù)為和瑞基因貢獻的收入更多，但早篩產(chǎn)品的大量潛力，一定會在未來逐漸釋放。

談產(chǎn)品：押注多癌種早篩，幾條腿同時沖刺注冊申報

2020年8月，和瑞基因肝癌早篩新品“萊思寧”正式發(fā)布。

“萊思寧”在和瑞基因官網(wǎng)的介紹 圖片來源：和瑞基因官網(wǎng)截圖

作為公司第一個基于NGS技術(shù)的腫瘤早篩產(chǎn)品，其誕生和落地讓周珺總結(jié)出早篩產(chǎn)品從無到有的四大周期，即底層技術(shù)構(gòu)建、回顧建模、前瞻驗證和產(chǎn)業(yè)化落地。

回過頭看，四大環(huán)節(jié)各有難點。例如，回顧建模涉及企業(yè)收樣和試驗組織管理能力；往后的大規(guī)模前瞻驗證臨床組織難度則更大；在產(chǎn)業(yè)落地環(huán)節(jié)，技術(shù)公司需要跳脫出去找伙伴；找渠道、多方配合、取舍和判斷能力……這些并非技術(shù)公司天生擅長的領(lǐng)域，對資源整合能力提出很高要求。

而底層技術(shù)構(gòu)建作為技術(shù)公司的本業(yè)，最至關(guān)重要。

“它決定了產(chǎn)品的走向和潛力，很難推倒重來。”周珺介紹，此前腫瘤基因檢測最常用的檢測已經(jīng)在各大醫(yī)院檢驗科鋪開，但僅能用于檢測少量基因及位點突變。NGS技術(shù)能夠同時對上百甚至上萬個基因進行測序，有助于尋找新靶點及聯(lián)合診療方案，但要提高靈敏度和可重復(fù)性挑戰(zhàn)更大，質(zhì)控難度也更高。近年來，NGS（高通量測序技術(shù)）被行業(yè)認為是該領(lǐng)域診斷技術(shù)的發(fā)展方向。

“由于傳統(tǒng)的技術(shù)特點，導(dǎo)致其產(chǎn)品覆蓋的腫瘤不可能不斷做延展，檢測性能也不會隨著檢測數(shù)量的增加而提高，這就是‘一把鑰匙開一把鎖’的傳統(tǒng)早篩產(chǎn)品開發(fā)策略。”據(jù)周珺介紹，通用的NGS底層技術(shù)平臺隨著樣本量的累積、算法的提升，檢測性能可以實現(xiàn)更好的提升，從而確保公司向其他癌種，乃至多癌種、泛癌種延伸的速度變得更快。比如和瑞基因自研HIFI技術(shù)平臺最先用于肝癌早篩，目前也已應(yīng)用在肺癌、消化道癌癥甚至多癌種早篩。

2021年10月，和瑞基因首次發(fā)布公司多癌種早篩研究數(shù)據(jù)，稱其平臺型底層技術(shù)HIFI一次檢測可實現(xiàn)包括肝癌、肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、食管癌、胰腺癌在內(nèi)的中國6大高危癌種的早期篩查，總體檢測的靈敏度達到87.58%，特異性達99.09%，總體組織溯源準確性達到82%，檢測性能處于國際先進水平。

HIFI技術(shù)性能情況 圖片來源：和瑞基因官方公眾號

“我們產(chǎn)品開發(fā)的策略希望通過肝癌早篩，實現(xiàn)從零到一的概念驗證，之后將其推廣到肺癌等其他高危高發(fā)癌種，最終累積足夠多的數(shù)據(jù)，實現(xiàn)一次檢測多個癌種。”周珺表示，這種策略從本質(zhì)上顛覆了傳統(tǒng)的“一把鑰匙開一把鎖”，未來隨著數(shù)據(jù)的累積，算法的優(yōu)化，產(chǎn)品的性能和篩查范圍還能逐漸提升和擴展。

但不容忽視的是，NGS的選擇讓和瑞基因的產(chǎn)品注冊臨床充滿挑戰(zhàn)。

在國內(nèi)，產(chǎn)品注冊難度與監(jiān)管要求密切相關(guān)，基于PCR技術(shù)的IVD（體外診斷試劑）審批相對成熟，但需要明確組分并進行大量樣本驗證，這導(dǎo)致基于同時對上百萬甚至數(shù)十億個DNA分子進行測序的NGS技術(shù)的早篩產(chǎn)品面臨審批方法及成本的多方面挑戰(zhàn)，而多癌種早篩產(chǎn)品臨床設(shè)計的挑戰(zhàn)更為突出。

從人群上看，單一腫瘤早篩產(chǎn)品面對的高危人群相對單一且明確，而多癌種早篩產(chǎn)品涉及的致病因素多且錯綜復(fù)雜，從臨床角度看隊列設(shè)計難度更大，需要更多入組人群基數(shù)以及科學(xué)的癌種分布比例。

此外，從注冊角度看，多癌種早篩產(chǎn)品的臨床預(yù)期用途以現(xiàn)有標準很難明確，因此IVD申報注冊之路異常困難。

周珺卻很有信心。他認為，從監(jiān)管角度看，需要新的政策順應(yīng)技術(shù)進步。以FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）為例，對于有具體標志物的基因檢測分析，要以IVD的思路報批；對于基于NGS技術(shù)，一次能檢測成百上千個基因的產(chǎn)品，建議以LDT（臨床實驗室自建項目）的形式開展業(yè)務(wù)，監(jiān)管部門主要考察實驗室質(zhì)量和管控標準等體系問題。在美國，LDT被限制為用于臨床、在已被認證的實驗室內(nèi)設(shè)計、生產(chǎn)和使用。

周珺表示，和瑞基因“不會只用一條腿走路，會幾條腿同時去沖刺申報工作”，即使產(chǎn)品最終會走IVD的路，但過程中可以LDT等形式先落地。

與此同時，政策也在為行業(yè)LDT打開發(fā)展窗口。2021年6月，新修訂的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》正式實施。其第五十三條條例指出“對國內(nèi)尚無同品種產(chǎn)品上市的體外診斷試劑，符合條件的醫(yī)療機構(gòu)根據(jù)本單位的臨床需要，可以自行研制，在執(zhí)業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)下在本單位內(nèi)使用”。

談市場：臨床空間待打開，成本還不是卡住市場的主因

基因測序市場發(fā)展迅速，但臨床空間仍未打開。

根據(jù)Grand View Research的數(shù)據(jù)，2020年全球基因測序市場下游應(yīng)用中54%的市場份額仍被學(xué)術(shù)研究占據(jù)，臨床研究及醫(yī)院診斷僅分別占18%和14%。

市場大環(huán)境導(dǎo)致國內(nèi)目前尚無腫瘤基因檢測公司盈利。以國內(nèi)已經(jīng)上市的3家腫瘤早篩相關(guān)公司為例，2020年，燃石醫(yī)學(xué)（NASDAQ：BNR）2020年經(jīng)營凈虧損（人民幣，下同）4.1億元，較上一年1.69億元的虧損持續(xù)擴大；諾輝健康2020年經(jīng)營凈虧損為1.33億元，泛生子2020年經(jīng)營凈虧損為2.62億元。

值得一提的是，由于與藥物使用掛鉤，伴隨診斷產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化步速相對較快，而早篩產(chǎn)品的技術(shù)路線和產(chǎn)業(yè)化模式都還需要探索。此外，由于伴隨診斷產(chǎn)品多針對特定靶點，其產(chǎn)品模式多為IVD，而早篩產(chǎn)品多以LDT落地，一種是賣產(chǎn)品，一種是賣服務(wù)，導(dǎo)致早篩產(chǎn)品的商業(yè)化模式需要新的探索。

2020年，“萊思寧”已商業(yè)化落地，以LDT形式開展檢測服務(wù)，正在為和瑞基因早篩產(chǎn)品的商業(yè)化提供樣本。

目前，萊思寧的合作伙伴既包括肝纖維化成像企業(yè)海斯凱爾，保險公司泰康在線和電商平臺阿里健康，也包括肝膽相照基金等社會力量。

為了提高市場對腫瘤早篩的認知，這樣的合作已經(jīng)成為業(yè)內(nèi)早篩企業(yè)的“標配”。不過周珺認為，早篩產(chǎn)品的商業(yè)模式還未蓋棺定論，但可以確定的是腫瘤診療是非常嚴肅的臨床問題，其對應(yīng)的是臨床解決方案。

目前，中國的臨床環(huán)境以臨床機構(gòu)為核心。因此，做市場教育時，最多的目標人群也許不在最終臨床，但醫(yī)療機構(gòu)的背書是說服大眾的關(guān)鍵。

“臨床醫(yī)生對產(chǎn)品的訴求和提出的建議，對于企業(yè)往前走的幫助巨大。”周珺表示，因為臨床的反饋價值非常大。

高昂價格是早篩產(chǎn)品被大眾接受的另一個阻礙。周珺表示，目前早篩產(chǎn)品的價格和價值存在脫鉤，市場不容易接受早篩產(chǎn)品的原因主要有兩方面，一是傳統(tǒng)觀念抗拒在未出現(xiàn)癥狀的情況下進行癌癥篩查，二是缺乏針對早期甚至極早期癌癥的干預(yù)手段。成本決定產(chǎn)品的定價底線，但還不是卡住市場的主要原因。

“產(chǎn)品的價值決定產(chǎn)品價格上限。”據(jù)周珺介紹，單癌種和多癌種早篩產(chǎn)品的適用人群和臨床/商業(yè)場景有所不同。前者貼近臨床級別，要做到性能優(yōu)異，臨床應(yīng)用明確，無需過度變成完全消費品；但后者更傾向于健康管理。

談行業(yè)：破除“神化”和“妖魔化”，產(chǎn)業(yè)化需要時間

行業(yè)發(fā)展有起有伏，企業(yè)入局有先有后，可沒人能否認這是一片足夠大的市場。

根據(jù)BCC Research的數(shù)據(jù)，全球基因測序市場規(guī)模由2010年的24億美元快速增長至2019年的126億美元，復(fù)合增速在20%以上。

對于還處于早期發(fā)展階段的癌癥早檢早篩市場，灼識咨詢預(yù)測到2030年國內(nèi)市場潛力將超過2000億人民幣。

而以國內(nèi)已經(jīng)上市的3家腫瘤早篩相關(guān)公司為例，聚焦癌癥早篩業(yè)務(wù)的諾輝健康（06606.HK）2021年預(yù)計營業(yè)收入2.052億元至2.172億元，癌癥精準醫(yī)療公司泛生子（GTH）和燃石醫(yī)學(xué)（BNR）則布局全周期，2021年預(yù)計營業(yè)收入分別為5.3億元和5億元左右。

根據(jù)頭豹研究院《2021年中國大健康產(chǎn)業(yè)數(shù)字化發(fā)展白皮書》，全球精準醫(yī)療行業(yè)起步早、技術(shù)相對成熟，目前主要由北美國家占據(jù)主導(dǎo)地位。但是，包括中國在內(nèi)的新興市場有龐大的患者需求，隨著大數(shù)據(jù)等計算機科學(xué)技術(shù)的成熟，具有較大的市場發(fā)展?jié)摿Α?/p>

面向國內(nèi)的腫瘤基因檢測市場，周珺覺得，雖然行業(yè)在過去幾年經(jīng)歷了從冷到熱，從無序到形成共識的過程,但市場還沒有到“開花結(jié)果”的階段。

對于早期行業(yè)中部分商家對癌癥早篩宣傳過度、惡意競爭的亂象，周珺認為，任何一個新生事物從無到有發(fā)展過程中，一定會出現(xiàn)一些混亂和風(fēng)向不清的階段，腫瘤早篩也是如此。而要改變大眾的認知，就需要企業(yè)完成大眾的科普，避免魚目混珠的騙局，破除行業(yè)的“神化”和“妖魔化”。

“在前期的時候，不同的產(chǎn)品都打著‘早篩’的旗號做，可能會宣傳過度，神化這個行業(yè)。之后，一些泡沫破滅了，主流的技術(shù)方案也連帶著受到損害，這就是妖魔化。這兩個都不需要。我們不能被動地等待社會接受我們的想法，要積極主動地做出一些動作。”周珺說。

在行業(yè)發(fā)展的早期階段，周珺表示還不能過分地強調(diào)競爭，企業(yè)應(yīng)該想著怎么在賽道上跑下去，以開放的心態(tài)，共同把蛋糕做大，構(gòu)建產(chǎn)業(yè)生態(tài)。產(chǎn)業(yè)化還需要一定的時間、一定的資源投入的積累。

“我們現(xiàn)在都不知道跑道有多長，所以不要把資源浪費在無效的地方。”周珺告訴記者，行業(yè)的一些標準和規(guī)范還在建立階段，產(chǎn)業(yè)化道路仍舊漫長，需要企業(yè)、市場、監(jiān)管、媒體共同配合打通產(chǎn)業(yè)發(fā)展道路，其中，政策和資本的支持很重要。

“早篩是一個大命題，投入資源和時間周期都比較多，中間還有各個環(huán)節(jié)要去克服，所以純粹靠自我造血是很難去往前走，所以要通過資本的方式尋求更多的資源去做這件事情。”周珺說，未來政策出臺一定會加速，但仍可能要以年來計的時間來實現(xiàn)。

對于行業(yè)產(chǎn)品進入醫(yī)保目錄的猜想，周珺認為，伴隨診斷產(chǎn)品和藥物使用掛鉤，進入醫(yī)保的邏輯更明確；早篩和其他基因檢測產(chǎn)品還需要更多衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)的數(shù)據(jù)驗證，短期內(nèi)大幅降價，進入醫(yī)保的挑戰(zhàn)更大，目前還需要地方醫(yī)保，商保和個人消費支持。其中，區(qū)域性高發(fā)瘤種列入地方醫(yī)保的可能性比較大。

對于未來的市場格局，周珺預(yù)計不太可能“一家獨占”，但也不會有無數(shù)家企業(yè)進入。隨著各家公司在資本、技術(shù)等方面的投入越來越高，數(shù)據(jù)逐漸累積，越來越多的閉環(huán)形成，產(chǎn)業(yè)的發(fā)展壁壘會越來越高，真正有實力，同時有明確策略和思路的企業(yè)才能在長遠的競爭下存活下來。

“我們這個行業(yè)，最寶貴的就是時間。”周珺說。

封面圖片來源：視覺中國