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世衛(wèi)組織（WHO）免疫戰(zhàn)略咨詢專家組(SAGE) 4月4日至7日召開會(huì)議，對(duì)過去幾年的單劑次人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗接種療效研究進(jìn)行了審議， 認(rèn)為單劑次HPV疫苗接種方案可以有效預(yù)防由HPV持續(xù)感染引起的宮頸癌，與兩劑或三劑方案的效果相當(dāng)。?

圖片來源：攝圖網(wǎng)-500982688

對(duì)于WHO方面的言論，4月16日，默沙東總部媒體發(fā)言人回應(yīng)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者稱， “SAGE的高級(jí)別建議草案不是最終建議，有待世界衛(wèi)生組織總干事審查。當(dāng)這些報(bào)告在《每周流行病學(xué)記錄》中發(fā)布時(shí)，才被視為最終報(bào)告。 ”?

默沙東：SAGE建議有待WHO總干事審查

默沙東是全球疫苗生產(chǎn)巨頭。2006 年 6 月，該公司的四價(jià)疫苗Gardasil獲得美國食品藥品管理局批準(zhǔn)上市， 成為全球范圍內(nèi)首個(gè)上市的HPV疫苗。 2014 年 12 月，該公司又上市了預(yù)防范圍更廣的九價(jià)疫苗Gardasil 9。?

默沙東同時(shí)告訴記者，目前，監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的4價(jià)和9價(jià)HPV疫苗的免疫程序僅為兩劑次或三劑次，具體取決于年齡和用量計(jì)劃。經(jīng)監(jiān)管批準(zhǔn)的方案有強(qiáng)有力的臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界證據(jù)支撐，證明兩劑次和三劑次HPV疫苗接種對(duì)某些HPV相關(guān)癌癥和疾病具有良好的療效、有效性、安全性和長期持久性。?

當(dāng)被問及單劑次疫苗的可行性時(shí)，默沙東總部媒體發(fā)言人告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者， 單劑次方案或其他目前未獲監(jiān)管許可的方案還有巨大的數(shù)據(jù)缺口。?

他進(jìn)一步解釋說，單劑次HPV疫苗方案存在很大的不確定性，目前其對(duì)某些HPV相關(guān)癌癥和疾病的長期保護(hù)力數(shù)據(jù)非常有限，同時(shí)，也沒有數(shù)據(jù)顯示其對(duì)HPV引發(fā)的非宮頸癌的癌癥以及對(duì)其他部分群體如男性和免疫受損人群的有效性。這些不確定性可能會(huì)促使對(duì)篩查和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行額外投資，以監(jiān)測(cè)突破性感染。?

談及未來的HPV疫苗研發(fā)計(jì)劃，該發(fā)言人向《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，目前，默沙東正在進(jìn)行Gardasil九價(jià)疫苗的相關(guān)研究，模擬不同劑量接種方案提供的保護(hù)持續(xù)時(shí)間和潛在的公共衛(wèi)生影響。?

近年來，默沙東一直在不斷擴(kuò)大HPV疫苗產(chǎn)能，已為此投入超過10億美元。自2017年至2020年，默沙東的全球HPV疫苗供應(yīng)量增長了近一倍， 預(yù)計(jì)自2020年至2023年，默沙東的全球HPV疫苗供應(yīng)量將再增長一倍。?

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者查閱默沙東的2021年財(cái)報(bào)了解到， 去年該公司的兩款HPV疫苗為其帶來了56.7億美元的收入，同比增長44%，占總收入的11%，為其全年收入贏得17%的增長作出了重要貢獻(xiàn)。 值得注意的是，默沙東在其財(cái)報(bào)中稱，中國市場(chǎng)的強(qiáng)勁需求增長在去年第四季度推高了其疫苗銷售量。默沙東的四價(jià)HPV疫苗和九價(jià)HPV疫苗分別在2017年和2018年獲得了國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的藥品注冊(cè)批件，智飛生物（300122.SZ）是其在中國境內(nèi)的獨(dú)家代理商。

世衛(wèi)SAGE的權(quán)威性

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，此次世衛(wèi)組織關(guān)于單劑次HPV接種方案的建議來自于世衛(wèi)免疫戰(zhàn)略咨詢專家組（SAGE），公開資料顯示， SAGE成立于1999年，是世衛(wèi)在疫苗和免疫方面的主要咨詢小組，側(cè)重于政策導(dǎo)向， 主要就包括疫苗和技術(shù)、研究和開發(fā)、免疫服務(wù)的提供及其與其它衛(wèi)生干預(yù)措施之間的關(guān)聯(lián)向世衛(wèi)提出建議。SAGE 每年至少召開兩次會(huì)議。

世衛(wèi)組織的接種建議具有十分重要的參考性。美國帕斯適宜衛(wèi)生科技組織（PATH）曾在其報(bào)告中提到，“HPV疫苗已獲得許可十多年，最初是在6個(gè)月內(nèi)提供三劑方案，在SAGE于2014 年對(duì)證據(jù)進(jìn)行審查后，針對(duì) 15 歲以下個(gè)體開始實(shí)行兩劑方案?！?/span>

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者同時(shí)留意到， WHO公布建議的當(dāng)天，全球權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）》也刊登了一篇名為《單劑次HPV疫苗接種對(duì)非洲年輕女性的功效分析》 （Efficacy of Single-Dose Human Papillomavirus Vaccination among Young African Women）的研究報(bào)告。

研究基于肯尼亞一項(xiàng)對(duì)2275名15~20歲的女性進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，參與者性行為活躍且有不超過5個(gè)終生伴侶，HIV陰性，沒有HPV疫苗接種史，無妊娠，沒有子宮切除術(shù)或免疫抑制性疾病史。她們被分為三組，分別接種2價(jià)HPV疫苗、9價(jià)HPV疫苗和腦膜炎球菌疫苗。隨訪時(shí)間為2018年12月至2021年6月。（對(duì)于為何選擇腦膜炎球菌疫苗接種作為對(duì)照組，研究團(tuán)隊(duì)表示，因?yàn)槟X膜炎球菌抗體具有潛在的臨床意義，并且對(duì)HPV實(shí)驗(yàn)結(jié)果無影響。）

通過18個(gè)月的隨訪結(jié)果，研究發(fā)現(xiàn)，單劑次HPV疫苗在預(yù)防宮頸癌方面非常有效，類似于多劑次方案。

不過，研究強(qiáng)調(diào)，還需要更多的研究測(cè)試疫苗效力的持續(xù)時(shí)間。

據(jù)PATH消息，目前還有另外5項(xiàng)研究正在南非、哥斯達(dá)黎加、泰國和岡比亞開展，未來幾年或?yàn)樾袠I(yè)帶來有關(guān)單劑次HPV疫苗的有效性和持續(xù)效力的更多信息。

世衛(wèi)組織公開數(shù)據(jù)顯示， 95%的宮頸癌由HPV病毒引起，是全球女性中發(fā)病率第四的癌癥， 其中90%的宮頸癌患者生活在中低收入國家和地區(qū)，80%的死亡發(fā)生在非洲。 WHO助理總干事Nothemba Simelela表示，單劑次方案成本更低，占用資源少，管理更方便，節(jié)約的財(cái)政和人力資源可用于其他衛(wèi)生優(yōu)先事項(xiàng)。

單劑次疫苗的保護(hù)能持續(xù)多久？

在WHO發(fā)布單劑次HPV疫苗的建議后，關(guān)于“單劑HPV疫苗要落地了”的討論聲持續(xù)不斷。

實(shí)際上， 業(yè)界對(duì)于HPV疫苗單劑次效果的研究早在多年前就已經(jīng)開始進(jìn)行。 除了上面提到的肯尼亞KEN SHE試驗(yàn)，還有坦桑尼亞DoRIS試驗(yàn)、印度IARC試驗(yàn)、哥斯達(dá)黎加HPV Vaccine Trial試驗(yàn)。上述試驗(yàn)證據(jù)表明僅接種一針HPV疫苗，女性體內(nèi)也可檢測(cè)到HPV-16/18抗體，與多劑接種相比，對(duì)HPV-16/18感染的保護(hù)效力相似。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，今年2月，英國疫苗接種和免疫聯(lián)合委員會(huì)同意，現(xiàn)在有足夠的臨床證據(jù)建議將 14 歲以下青少年的接種時(shí)間表從兩劑4價(jià)HPV疫苗更改為單劑。此建議基于此前印度IARC試驗(yàn)和哥斯達(dá)黎加HPV Vaccine Trial試驗(yàn)的結(jié)果。 “證據(jù)有力地表明，一劑二價(jià)或四價(jià)疫苗將提供10多年的抗感染和臨床終點(diǎn)保護(hù)?！?/span> 該委員會(huì)官網(wǎng)上這樣寫道。

不過，從全球不同國家和地區(qū)制定的HPV疫苗接種指南來看，已發(fā)布相關(guān)指南的多數(shù)國家針對(duì)HPV疫苗的接種劑次均為兩劑和三劑接種。

具體而言，從國內(nèi)來看，目前上市的四價(jià)和九價(jià)HPV疫苗免疫程序?yàn)槿齽┐?，該方案是基于臨床研究數(shù)據(jù)獲批的適應(yīng)癥。 針對(duì)中國人群的兩劑次接種、單劑次接種、或其它未經(jīng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的免疫程序的有效性及安全性，還有待進(jìn)一步證實(shí)。

國際上，以美國為例，美國疾病控制和預(yù)防中心（CDC）建議所有 11~12歲的孩子接種兩劑 HPV 疫苗，中間相隔至少六個(gè)月，取代先前推薦的三劑接種方案。年齡為9~10 歲兒童和13~14 歲的青少年也能夠按照更新版兩劑方案接種疫苗。在15~26 歲期間才開始注射系列疫苗的青少年和青年人，應(yīng)繼續(xù)接種第三劑疫苗。

對(duì)于大眾來說，單劑次HPV疫苗的大范圍推廣到底還有多遠(yuǎn)呢？

記者注意到，PATH在2020年發(fā)布的一篇報(bào)告《對(duì)單劑次 HPV 疫苗接種現(xiàn)有證據(jù)的技術(shù)綜述》（Technical synthesis of current, published evidence on single-dose HPV vaccination）中寫道，在對(duì)葛蘭素史克2價(jià)HPV疫苗和默沙東4價(jià)HPV疫苗接種進(jìn)行比較分析后發(fā)現(xiàn)，兩劑HPV 疫苗可顯著降低癌癥發(fā)病率，延長質(zhì)量調(diào)整生命年，不過在10 年、20年、30年后疫苗保護(hù)力逐步減弱。然而，第三劑的增量效益差異很大，具體取決于兩劑次保護(hù)的持續(xù)時(shí)間。

該報(bào)告也由此得出結(jié)論， “初步研究表明，減少劑量所提供的保護(hù)持續(xù)時(shí)間是確定HPV疫苗接種的影響和效果的關(guān)鍵因素?！?/span>

基于此，單劑次HPV疫苗提供的保護(hù)持續(xù)時(shí)間將會(huì)是決定單劑疫苗是否能廣泛推行的決定因素之一。而到目前為止，已有的針對(duì)單劑次HPV疫苗的研究雖然表明單劑次疫苗的有效性，但并未明確給出疫苗保護(hù)的持續(xù)時(shí)間。

實(shí)際上，在2021年時(shí)，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的前述研究論文已經(jīng)發(fā)表了預(yù)印文本 。當(dāng)時(shí)，研究的共同負(fù)責(zé)人、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院全球健康教授Ruanne Barnabas認(rèn)為，還需要做更多的研究來確定這種保護(hù)能持續(xù)多久。

若我們?cè)僮匪莸?015年，由美國國家癌癥研究所和葛蘭素史克公司贊助的對(duì)兩項(xiàng)HPV疫苗功效試驗(yàn)的分析表明，單劑次疫苗能在4年后提供與兩劑次或三劑次大致相同的抗病毒保護(hù)作用。在未注射HPV疫苗（Cervarix）后續(xù)兩劑次的女性身上，仍可看到對(duì)于致癌HPV類型 16 和18 高達(dá)85.7%的保護(hù)率。但是，在預(yù)防幾種不太常見的致癌 HPV 類型——31、33 和 45 方面，三劑次比單劑次或兩劑次更有效。

HPV疫苗接種緩慢背后：

供應(yīng)不足、成本高

SAGE主席Cravioto博士表示，SAGE此次建議是為了能夠讓更多的女性得到接種。 單劑次HPV疫苗接種建議可幫助WHO更快實(shí)現(xiàn)2020年提出的消除宮頸癌建議，即到2030年，90%的女孩在15歲之前完成HPV疫苗接種。

據(jù)悉，在全球范圍內(nèi)，HPV疫苗的接種速度一直很慢，2020年HPV兩劑疫苗的全球覆蓋率僅為13%。 HPV疫苗接種緩慢和覆蓋率低的背后，主要是供應(yīng)不足、接種成本高等因素。 據(jù)聯(lián)合國兒童基金會(huì)，全球HPV疫苗緊缺狀態(tài)或持續(xù)至2024年。

以目前國內(nèi)的HPV疫苗定價(jià)為參考，進(jìn)口二價(jià)疫苗約為600元/支，三針全部接種費(fèi)用約1800元左右；進(jìn)口四價(jià)疫苗約為800元/支，三針全部接種費(fèi)用約2400元左右；進(jìn)口九價(jià)疫苗約為1300元/支，三針全部接種費(fèi)用約3900元左右。國產(chǎn)二價(jià)疫苗為349元/支，9-14歲人群只需接種兩針，相較之下更具價(jià)格優(yōu)勢(shì)。

前述《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的研究報(bào)告提出，在有效性差不多的前提下，中低收入國家疫苗覆蓋率低下的部分原因是向女孩提供標(biāo)準(zhǔn)多劑量疫苗的時(shí)間成本和費(fèi)用過高。 與多劑次接種相比，單劑次接種可以將接種成本減半，既可以增加疫苗的覆蓋率，也可以簡(jiǎn)化后續(xù)工作。

根據(jù)SAGE當(dāng)前建議，9-14歲女孩接種單劑次或兩劑次；15-20歲年輕女性接種單劑次或兩劑次；21歲以上女性接種兩劑次（間隔6個(gè)月）。SAGE建議各國現(xiàn)在對(duì)于9-14歲女性的HPV疫苗免疫程序可在單劑次或兩劑次之間進(jìn)行選擇。

對(duì)于免疫功能低下的個(gè)體，包括HIV感染者，至少接種兩劑次，如果可行，應(yīng)接種三劑次。 SAGE強(qiáng)調(diào)，對(duì)于免疫力低下的群體如果減少劑次是否能提供保護(hù)需要更多的證據(jù)。

在實(shí)際情況下，一款疫苗產(chǎn)品免疫程序的實(shí)操變更還需要更多的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證積累，因此耗時(shí)很長。 WHO的建議能否真正推行，仍要面臨與相關(guān)HPV疫苗廠商之間的博弈。 SAGE會(huì)議紀(jì)要中就提到，在修訂關(guān)于 HPV 疫苗接種的立場(chǎng)文件之前，世衛(wèi)組織將與利益相關(guān)者就這些重要的政策變化進(jìn)行磋商。

記者| 文巧??張凌霄??鄭雨航（實(shí)習(xí)）

編輯| 王月龍?蘭素英?蓋源源

校對(duì)|盧祥勇

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