每經(jīng)記者 陳星    每經(jīng)編輯 王月龍 陳俊杰 蓋源源    

近日，此前“名不見(jiàn)經(jīng)傳”的千金藤素突然火上了熱搜。

千金藤素的爆火，與北京化工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院童貽剛團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究成果有關(guān)。研究顯示，10uM（微摩爾/升）的千金藤素抑制冠狀病毒復(fù)制的倍數(shù)為15393倍，這項(xiàng)研究成果在近日獲得了發(fā)明專利授權(quán)。

成為最新的抑制新冠概念后，二級(jí)市場(chǎng)上的千金藤素概念股紛紛走高，投資者在各種平臺(tái)追問(wèn)相關(guān)企業(yè)的研究生產(chǎn)計(jì)劃。

近日，生物谷高層在業(yè)績(jī)說(shuō)明會(huì)收到20多個(gè)與千金藤素有關(guān)的提問(wèn)，并對(duì)一些問(wèn)題進(jìn)行了解釋說(shuō)明。然而，5月24日晚，生物谷發(fā)布公告稱，因涉嫌信息披露違法違規(guī)，證監(jiān)會(huì)對(duì)控股股東深圳市金沙江投資有限公司、實(shí)際控制人林艷和立案。

然而，火爆的千金藤素實(shí)際上仍停留在體外實(shí)驗(yàn)階段。未經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、人體試驗(yàn)等嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)論證，這成為該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)引發(fā)爭(zhēng)議所在。而《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者近日采訪發(fā)現(xiàn)，千金藤素或曾有過(guò)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的嘗試，但囿于“項(xiàng)目沒(méi)有獲批”、“企業(yè)擔(dān)心沒(méi)有專利所以不愿意投入”等原因，相關(guān)試驗(yàn)戛然而止。

生物谷實(shí)控人涉嫌信披違規(guī)被立案調(diào)查

千金藤批發(fā)商:現(xiàn)在客戶開(kāi)口要一噸

千金藤素“一夜爆火”之后，多家上市公司紛紛澄清沒(méi)有千金藤素相關(guān)產(chǎn)品，童貽剛表示二級(jí)市場(chǎng)波動(dòng)與其無(wú)關(guān)，眾多業(yè)內(nèi)人士也紛紛發(fā)聲“從體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)到獲批上市還有一段遠(yuǎn)路要走”。

但《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者近日調(diào)查發(fā)現(xiàn)，千金藤素的余火未熄。雖然部分概念股二級(jí)市場(chǎng)表現(xiàn)已經(jīng)有所回落，但千金藤素產(chǎn)業(yè)鏈上游需求已經(jīng)爆發(fā)，投資者追逐概念的步履不停，甚至還有部分公司開(kāi)始悄然布局千金藤素。

以千金藤素概念股生物谷（833266,BJ）為例，作為擁有千金藤素片生產(chǎn)批號(hào)的企業(yè)之一，以5月10日千金藤素相關(guān)發(fā)明專利授權(quán)公告日為界，生物谷5月9日收盤(pán)價(jià)為7.53元/股，此后其股價(jià)逐步攀升并在5月17日達(dá)到最高點(diǎn)13.30元/股。

5月16日晚，生物谷公告稱公司雖具備生產(chǎn)設(shè)備和技術(shù)，且獲得該藥品的再注冊(cè)件，但由于近兩年未生產(chǎn)銷(xiāo)售該產(chǎn)品，恢復(fù)生產(chǎn)時(shí)需經(jīng)現(xiàn)場(chǎng)審核合格后才能上市銷(xiāo)售。

在發(fā)布澄清公告后的業(yè)績(jī)說(shuō)明會(huì)上，關(guān)注千金藤素的投資者仍是紛至沓來(lái)。“千金藤素股是公司千載難逢的機(jī)會(huì)”、“公司未來(lái)會(huì)恢復(fù)千金藤素片生產(chǎn)嗎？”、“公司向云南省藥監(jiān)局提出申請(qǐng)了嗎？”

然而，5月24日晚，生物谷發(fā)布公告稱，因涉嫌信息披露違法違規(guī)，證監(jiān)會(huì)對(duì)控股股東深圳市金沙江投資有限公司、實(shí)際控制人林艷和立案。

截圖來(lái)源：生物谷公告

在千金藤素的產(chǎn)業(yè)鏈上游，逐利者開(kāi)始聞風(fēng)而來(lái)。5月19日，安徽亳州的千金藤批發(fā)商王涵在電話中告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者，她所在的地區(qū)，現(xiàn)在的千金藤價(jià)格一公斤在120元左右，在一個(gè)月以前，這個(gè)價(jià)格則是60元不到。“我們這算漲得少的，比較溫和，有同行說(shuō)他們的價(jià)格翻了十幾倍的都有”。

千金藤素躥紅后，前來(lái)問(wèn)貨詢價(jià)的新老客戶也多起來(lái)。“有藥廠也有個(gè)人，有些人以前根本就不是做這行的，看到火了之后想趁機(jī)囤貨，轉(zhuǎn)手賺差價(jià)，現(xiàn)在基本上我們每天都會(huì)遇到這樣的客戶”。

王涵說(shuō)，在亳州當(dāng)?shù)刂兴幉呐l(fā)行業(yè)中已經(jīng)干了不短的年頭，但從未見(jiàn)過(guò)千金藤這么瘋狂的時(shí)候。在今年5月之前，千金藤每年的出貨量穩(wěn)定在幾千公斤左右，但現(xiàn)在，一個(gè)客戶上來(lái)開(kāi)口就要一噸。據(jù)她透露，一些個(gè)別地區(qū)還出現(xiàn)了以金銀花藤冒充千金藤售賣(mài)的情況。

抑制病毒效果引爭(zhēng)議

未經(jīng)臨床試驗(yàn)安全性和有效性有待驗(yàn)證

千金藤素的爆火，與北京化工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院童貽剛團(tuán)隊(duì)的研究成果有關(guān)。

據(jù)《科技日?qǐng)?bào)》5月13日頭版報(bào)道，“北京化工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院童貽剛教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)新冠治療新藥千金藤素，并獲發(fā)明專利授權(quán)。專利說(shuō)明書(shū)顯示，10uM（微摩爾/升）的千金藤素抑制冠狀病毒復(fù)制的倍數(shù)為15393倍”。

童貽剛本人在接受《科技日?qǐng)?bào)》采訪時(shí)表示，這個(gè)數(shù)字可以通俗地理解為不用千金藤素藥物時(shí)，如果有15393個(gè)病毒，在用10微摩爾/升千金藤素藥物的情況下，病毒數(shù)將只有1個(gè)。也就是說(shuō)，很少量的千金藤素就能阻止新冠病毒擴(kuò)增和傳播。

童貽剛還稱，從目前的研究數(shù)據(jù)看，該藥物抑制新冠病毒的能力在所有人類發(fā)現(xiàn)的新冠病毒抑制劑中排名靠前。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，童貽剛團(tuán)隊(duì)對(duì)千金藤素的研究成果并非剛剛出爐。童貽剛課題組發(fā)布的信息顯示，2020年1月，童貽剛團(tuán)隊(duì)利用與新冠病毒具有較高同源性的動(dòng)物冠狀病毒P2V建立了抗新冠病毒藥物篩選平臺(tái)，發(fā)現(xiàn)中藥單體化合物成分千金藤素具有較強(qiáng)抗新冠病毒活性。同年3月，該研究成果在線發(fā)表。

 

圖片來(lái)源：視覺(jué)中國(guó) VCG111382595867（圖文無(wú)關(guān)）

2021年2月，童貽剛團(tuán)隊(duì)對(duì)該發(fā)明申請(qǐng)了專利。童貽剛方面還表示，經(jīng)過(guò)多個(gè)國(guó)際團(tuán)隊(duì)和自己的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)論證，“千金藤素具有良好的抗新冠病毒活性”。

記者注意到，2020年11月，童貽剛課題組還發(fā)布過(guò)一篇題為“The effect of whey protein on viral infection and replication of SARS-CoV-2 and pangolin coronavirus in vitro”的研究論文，該研究首次證明母乳可以有效阻斷新冠病毒對(duì)人體細(xì)胞的感染。但該研究沒(méi)有后續(xù)進(jìn)展傳出。

但在千金藤素引發(fā)關(guān)注后，巨大的爭(zhēng)議也隨之而來(lái)。質(zhì)疑點(diǎn)主要包括——抑制15393倍的數(shù)據(jù)僅僅是體外實(shí)驗(yàn)得來(lái)，進(jìn)入人體內(nèi)的效果和代謝反應(yīng)未知；千金藤素研究?jī)H停留在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)環(huán)節(jié)，要成藥還需要經(jīng)過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、人體臨床試驗(yàn)和上市審批等多個(gè)環(huán)節(jié)，現(xiàn)在說(shuō)其有效為之過(guò)早；童貽剛團(tuán)隊(duì)研究用于體外實(shí)驗(yàn)的冠狀病毒并非2020年以后流行的新冠病毒，而是一種與新冠病毒同源性為92.5%的新冠狀病毒xCoV等。

5月23日，病毒學(xué)專家常榮山在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者電話采訪時(shí)表示，體外試驗(yàn)是成藥過(guò)程中非常前端的一個(gè)環(huán)節(jié)，沒(méi)有經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，距離最終成藥還非常遠(yuǎn)。

常榮山表示，化合物篩選是新冠流行初期全世界都在進(jìn)行的一個(gè)工作，2020年5月之前化合物庫(kù)中關(guān)于病毒免疫的約35萬(wàn)個(gè)化合物都做過(guò)計(jì)算機(jī)模擬。其中有些進(jìn)入了后續(xù)臨床，有些在臨床試驗(yàn)階段就因?yàn)榘踩院陀行缘膯?wèn)題而無(wú)法最終成藥。

“比如磷酸氯喹這種藥物在體外試驗(yàn)階段也表現(xiàn)出了很好的抑制新冠病毒復(fù)制的效果，但進(jìn)行到體內(nèi)實(shí)驗(yàn)環(huán)節(jié)不僅沒(méi)有體現(xiàn)出有效性，還出現(xiàn)死亡率增高的負(fù)面作用。最后在獲得了FDA緊急批準(zhǔn)的情況下，又被撤銷(xiāo)了批準(zhǔn)。”常榮山舉例稱。

香港大學(xué)生物醫(yī)學(xué)學(xué)院教授、病毒專家金冬雁在接受媒體采訪時(shí)也表示，像千金藤素這類被篩選出來(lái)的天然藥物或老藥新用藥物，目前全世界已被公開(kāi)的至少數(shù)百種，有些已經(jīng)進(jìn)入動(dòng)物實(shí)驗(yàn)甚至人體臨床試驗(yàn)階段。“在藥物篩選的過(guò)程中，會(huì)發(fā)現(xiàn)很多藥物都會(huì)對(duì)新冠病毒有抑制作用，但最終鮮有藥物能殺出‘重圍’。”金冬雁稱。

另外，童貽剛的發(fā)明專利證書(shū)顯示，其發(fā)明名稱為“穿山甲冠狀病毒xCoV及其應(yīng)用和藥物抗冠狀病毒感染的應(yīng)用”，這意味著童貽剛用于實(shí)驗(yàn)的冠狀病毒并非2020年以后流行的新冠病毒。“而且目前新冠病毒本身已經(jīng)出現(xiàn)了變異，以新冠病毒的突變速度，當(dāng)時(shí)的研究結(jié)果對(duì)新的變異毒株是否有效很難說(shuō)。”常榮山進(jìn)一步稱。

但常榮山也補(bǔ)充，有多項(xiàng)研究證明，千金藤素具有緩解炎癥反應(yīng)的作用，這一效力是目前的新冠小分子藥物中所缺乏的。

“半路中斷”的臨床研究？

研發(fā)人員：資源和資金不夠

和連花清瘟等藥物一樣，千金藤素也屬于老藥新用。

千金藤素是防己科植物千金藤的活性化學(xué)成分，最早是日本科學(xué)家藤平三郎1934年首次將其分離出來(lái)，之后相繼被應(yīng)用于多種疾病的治療。中成藥 千金藤素片在國(guó)內(nèi)外都已上市，臨床上有幾十年的使用歷史，主要用于腫瘤病人放化療所致的白細(xì)胞減少癥。

如果確如童貽剛團(tuán)隊(duì)研究成果所言，千金藤素是一種極具潛力的新冠病毒抑制藥物。在得到初步研究成果的兩年間，針對(duì)千金藤素的研究為何沒(méi)有推進(jìn)下去？

在本月16日進(jìn)行的一場(chǎng)直播中，童貽剛本人提到，雖然研究發(fā)現(xiàn)早在2020年初就已經(jīng)得到，卻長(zhǎng)時(shí)間沒(méi)有進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的原因是由于 “新冠疫情爆發(fā)初期，大概有200多個(gè)藥物同時(shí)上臨床，資源和資金不夠” 。

沒(méi)有資源和資金，似乎成為千金藤素研究“半路失蹤”的主要原因。童貽剛教授團(tuán)隊(duì)成員范華昊副教授曾在某平臺(tái)發(fā)文稱，“ 為什么沒(méi)有上市推臨床，因?yàn)闆](méi)有錢(qián)。 千金藤素是老藥新用，雖然適應(yīng)癥專利，但沒(méi)有化合物專利，企業(yè)都很謹(jǐn)慎”。

 

圖片來(lái)源：知乎截圖

記者注意到，童貽剛團(tuán)隊(duì)或曾積極推動(dòng)過(guò)千金藤素進(jìn)入臨床。2020年6月，華北制藥曾發(fā)布過(guò)一則博士后招聘啟事。啟事顯示，北京化工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院童貽剛課題組與華北制藥聯(lián)合招聘博士后1名，主要從事抗病毒藥物篩選與開(kāi)發(fā)研究工作。包括冠狀病毒GX_P2V病毒感染系統(tǒng)的優(yōu)化。

5月21日，當(dāng)時(shí)參加該項(xiàng)聯(lián)合研發(fā)的課題組人員在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者電話采訪時(shí)表示， 當(dāng)時(shí)的研究沒(méi)有進(jìn)行下去，“因?yàn)檎n題都批不下來(lái)，企業(yè)也沒(méi)有興趣”。

該人士說(shuō)，“當(dāng)時(shí)基本所有的P3實(shí)驗(yàn)室都在研發(fā)新冠疫苗，臨床資源是非常寶貴的，很難有資源分給小分子藥物研發(fā)。另一方面，千金藤素屬于老藥開(kāi)發(fā)新適應(yīng)癥，沒(méi)有相關(guān)批號(hào)的企業(yè)就沒(méi)有化合物專利，研發(fā)出來(lái)最多有應(yīng)用專利，這就造成沒(méi)有這個(gè)產(chǎn)品的企業(yè)都沒(méi)有興趣投入，它們需要開(kāi)發(fā)的是具有化合物專利的新藥”。

據(jù)該人士表示，當(dāng)時(shí)寫(xiě)的許多項(xiàng)目書(shū)最后都石沉大海，而對(duì)接過(guò)的華北制藥、石藥等企業(yè)都比較謹(jǐn)慎。因此，針對(duì)千金藤素的相關(guān)研究也就“戛然而止”。 “當(dāng)時(shí)沒(méi)有把試驗(yàn)做下去，是一件非常遺憾的事情。” 該人士最后說(shuō)。

隨著千金藤素重新引起關(guān)注，其或許迎來(lái)了重新啟動(dòng)的轉(zhuǎn)機(jī)。據(jù)童貽剛在前述直播中透露， 目前已有藥企與其團(tuán)隊(duì)接洽，希望能夠盡快推動(dòng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)，推動(dòng)藥品盡快附條件上市。 此外，加拿大藥物公司PharmaDrug正在推動(dòng)改良版千金藤素藥物PD-001在輕中度COVID-19患者中的臨床研究。根據(jù)PharmaDrug的規(guī)劃，他們正在申請(qǐng)F(tuán)DA的加速審批，并在2022年下半年啟動(dòng)臨床研究。

但前述研發(fā)人員也坦言，沒(méi)有任何一個(gè)專家可以決定一個(gè)藥物是否有效，藥物的療效和安全性都要經(jīng)由臨床試驗(yàn)來(lái)決定，由試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)話，這個(gè)過(guò)程是無(wú)法取代的。 “就目前的研發(fā)進(jìn)展而言，沒(méi)有人可以給千金藤素定性”。

但正如這位研發(fā)人員所說(shuō)，童貽剛教授團(tuán)隊(duì)對(duì)于千金藤素的研究和這項(xiàng)研究結(jié)果的討論，揭示的其實(shí)是學(xué)界和業(yè)界長(zhǎng)期存在的一個(gè)難題，“很多時(shí)候外界對(duì)高校、對(duì)科研力量寄予厚望，但 僅憑一所學(xué)校一個(gè)團(tuán)隊(duì)是很難去做成一個(gè)藥的。 學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)想要證明自己的研究成果，但證明的過(guò)程又很難靠一己之力完成，這就變成了一個(gè)‘死結(jié)’”。

5月20日上午，就相關(guān)問(wèn)題，記者多次撥打北京化工大學(xué)公布的童貽剛辦公室電話，但無(wú)人接聽(tīng)。

記者|陳星

編輯|王月龍 陳俊杰 蓋源源

校對(duì)|段煉

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