每經(jīng)記者 陳星  林姿辰    每經(jīng)編輯 王月龍 陳俊杰 蓋源源    

對于新冠疫情而言，新冠藥物是補(bǔ)齊疫情防控閉環(huán)的最后一角拼圖。隨著君實(shí)生物、真實(shí)生物、開拓藥業(yè)密集公布新冠藥物研發(fā)進(jìn)展，“國產(chǎn)新冠藥物進(jìn)入上市前的最后一夜”。

每一次臨床試驗(yàn)進(jìn)展公布、監(jiān)管部門發(fā)布最新動態(tài)，二級市場起伏的曲線和投資者熱切的詢問都在強(qiáng)調(diào)著新冠口服藥的重要意義。 也正因新冠藥物的重要意義，其每一道臨床試驗(yàn)程序的嚴(yán)謹(jǐn)和每一個(gè)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的含金量都經(jīng)歷著千萬雙眼睛的檢驗(yàn)。越到關(guān)鍵時(shí)刻，裁判和觀眾的眼睛都盯著有望率先撞線的運(yùn)動員。

5月18日，香港大學(xué)生物醫(yī)學(xué)學(xué)院教授、病毒學(xué)專家金冬雁在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者電話采訪時(shí)表示，“不管什么藥，不管黑貓白貓，只有上了臨床看結(jié)果才知道是不是好貓”。

金冬雁還說， “我們需要發(fā)展抗病毒藥，但把這個(gè)東西說成是萬能的、說成是靈丹妙藥，那是不對的”。

新冠藥物“最后一百米”：

還未撞線，掌聲先響

新冠口服藥進(jìn)入“撞線”時(shí)刻。

一周內(nèi)，國內(nèi)新冠口服藥密集公布研究進(jìn)展。最近，5月23日，君實(shí)生物公布VV116在一項(xiàng)對比PAXLOVID的III期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)。 離終點(diǎn)越來越近，國 產(chǎn)新冠藥物研發(fā)的參與者們都卯足了勁。 誰將第一個(gè)撞線？ 跑在隊(duì)伍前列的，是 君實(shí)生物、真實(shí)生物 和 開拓藥業(yè) 三家。 根據(jù)君實(shí)生物最新披露的信息，前述對比PAXLOVID的III期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn) 意味著該臨床試驗(yàn)已經(jīng)成功， 公司將與監(jiān)管部門溝通遞交上市申請。真實(shí)生物非上市公司，其未對外公開披露過阿茲夫定的研究進(jìn)展。但根據(jù)國家藥監(jiān)局藥品審評中心公布的溝通交流公示信息，真實(shí)生物分別于今年3、4月申請Ⅱ類會議和Ⅲ類會議，狀態(tài)均為“已反饋”。這一變化也被市場認(rèn)為 阿茲夫定上市申報(bào)在進(jìn)行時(shí)。 開拓藥業(yè)的普克魯胺在今年4月公布了治療輕中癥的III期全球多中心臨床試驗(yàn)最終關(guān)鍵結(jié)果， 市場預(yù)計(jì)將在今年二季度提交上市申請。 在這三家身后，還有 先聲藥業(yè)、歌禮制藥、云頂新耀、廣生堂 等多個(gè)企業(yè)參與新冠口服藥競賽。

國產(chǎn)新冠藥物研發(fā)進(jìn)展圖據(jù)華創(chuàng)證券

雖然答案還未揭開，但 新冠口服藥概念已經(jīng)讓二級市場提前熱鬧了起來。 在各種股吧和投資平臺，投資者們猶如臨床科學(xué)家一般分析著3CL、RdRp等技術(shù)路徑的區(qū)別； 比較著輝瑞、默沙東、君實(shí)生物等企業(yè)之間的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)差異； 逐字逐句拆解著藥審中心發(fā)布的新冠肺炎藥物臨床指導(dǎo)原則。

投資者們試圖從每一則上市公司公告、國家藥監(jiān)局的每一次信息公示、每一個(gè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)中分析新藥上市的時(shí)間表和可能性，希望自己和公司能共同成為幸運(yùn)寵兒。

以新冠藥物阿茲夫定為例，其先后與新華制藥、華潤雙鶴及奧翔藥業(yè)簽訂生產(chǎn)經(jīng)銷合同。近一月內(nèi)，新華制藥拉出一條陡峭的上漲曲線，從4月25日收盤價(jià)9.38元/股攀升至5月25日的31.90元/股；華潤雙鶴則是從合作事項(xiàng)公布前的一個(gè)多月就遭遇資金熱炒，從4月1日至今，股價(jià)已然翻倍；奧翔藥業(yè)則在官宣合作前連續(xù)三個(gè)交易日漲幅累計(jì)超過20%。

而在君實(shí)生物公布VV116三期臨床試驗(yàn)結(jié)果并稱將遞交上市申請的5月24日，君實(shí)生物科創(chuàng)板股票卻跌停了，港股創(chuàng)下逾12%的跌幅。在某投資平臺上，投資者依次羅列出該試驗(yàn)為單盲試驗(yàn)、主要終點(diǎn)設(shè)計(jì)與已獲批藥物輝瑞PAXLOVID不一致及入組人數(shù)偏少等原因，認(rèn)真分析著君實(shí)生物該臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的“不足”。

新冠口服藥的熱度背后，是口服藥的上市日程漸近，也是市場對于補(bǔ)齊這新冠防控最后一環(huán)的盼望與希冀。

“補(bǔ)上不能確保水不外溢，但需要”

新冠口服藥的火，從輝瑞PAXLOVID于今年2月獲得CDE批準(zhǔn)上市開始燃起。彼時(shí)距離PAXLOVID在美獲批，不過短短兩月時(shí)間。輝瑞口服藥在國內(nèi)獲批速度之快，讓靈敏的資本市場反應(yīng)過來—— 新冠口服藥或許是今年在新冠疫苗之外的又一個(gè)市場主旋律。

而參與其中的制藥企業(yè)明白，只有加速再加速，才能成為疫情防控決心和希望的真實(shí)載體。

以老藥新用的兩款藥物阿茲夫定和普克魯胺為例。 阿茲夫定原是一款雙靶點(diǎn)抗HIV藥物， 其關(guān)于新冠感染的全球多中心臨床于2020年2月份啟動，此前基本已經(jīng)做好安全性和藥物吸收等評價(jià)，這意味著阿茲夫定新開一個(gè)適應(yīng)癥能夠省去很多臨床前的步驟。

但其間，除真實(shí)生物微信公眾號發(fā)文稱阿茲夫定治療新冠肺炎的三期臨床試驗(yàn)正在中國、巴西和俄羅斯全力推進(jìn)外，鮮有阿茲夫定臨床進(jìn)展傳出。

4月27日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院新聞中心微信公眾號發(fā)布一篇由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)部委員、中國工程院院士蔣建東為作者的文章，文章稱在體外實(shí)驗(yàn)中阿茲夫定的藥效遠(yuǎn)不如另一種用于抗新冠肺炎的新藥瑞德西韋，但是在新冠肺炎患者體內(nèi)，阿茲夫定比瑞德西韋報(bào)道的藥效要好。服用阿茲夫定后，患者一般3~5天核酸轉(zhuǎn)陰，用藥大約需要持續(xù)6~7天，對輕癥、重癥患者療效相當(dāng)，且不受其他治療影響。

隨著臨床療效信息的傳開，阿茲夫定上市將近的聲音越來越甚。

而 普克魯胺是由開拓藥業(yè)研發(fā)的雄激素受體（AR）拮抗劑，是一款前列腺癌和乳腺癌治療藥物。 針對新冠輕癥患者和重癥住院患者，開拓藥業(yè)直接發(fā)起了普克魯胺的國際多中心注冊臨床。其中，一項(xiàng)美國患者為主的輕中癥臨床（NCT04870606）進(jìn)展在前，去年12月，開拓藥業(yè)曾公告這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)沒有達(dá)到顯著性，引發(fā)公司股價(jià)大跌。然后今年4月，試驗(yàn)結(jié)果卻迎來“反轉(zhuǎn)”。

4月6日，開拓藥業(yè)微信公眾號發(fā)文稱，關(guān)鍵數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，普克魯胺可有效降低新冠患者的住院/死亡率，特別是對于服藥超過7天的全部患者，相應(yīng)保護(hù)率達(dá)100%。

文中，開拓藥業(yè)創(chuàng)始人、董事長童友之表示，公司將積極推進(jìn)向中國、美國及其他國家和地區(qū)的國家藥物監(jiān)督機(jī)構(gòu)申請緊急用藥EUA許可。

開拓藥業(yè)曾表示，中期與終期數(shù)據(jù)結(jié)果有異，是由于采取了“全人群”患者入組標(biāo)準(zhǔn)，未限定在未接種新冠疫苗人群或高風(fēng)險(xiǎn)人群，因此中期分析沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

與阿茲夫定、普克魯胺均是“老藥”不同， 君實(shí)生物與旺山旺水合作的VV116是一種 RdRp 抑制劑，結(jié)構(gòu)與瑞德西韋類似，但在瑞德西韋的基礎(chǔ)上改善了口服生物利用度。 今年3月，VV116公布了3項(xiàng)I期臨床結(jié)果，緊接著同月，一項(xiàng)國際多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照的 II/III 期臨床研究就完成首例入組及給藥。而前述對照Paxlovid的III期試驗(yàn)則在4月完成首例入組及給藥，5月24日，君實(shí)生物公布這項(xiàng)試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)。速度之快，令人矚目。

不難看出，在2月PAXLOVID獲批后，國產(chǎn)新冠藥的研發(fā)進(jìn)度明顯加快，研究進(jìn)展在今年2月后密集出爐，在4、5月達(dá)到頂峰。

5月25日，一位醫(yī)藥行業(yè)投資人在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者微信采訪時(shí)表示，奧密克戎的大規(guī)模傳播讓人們意識到疫苗屏障并不是牢不可破，藥物就像那個(gè)漏水的短板，雖然 補(bǔ)上之后不能確保水不外溢，但社會和市場都需要這個(gè)信心。

“但在輝瑞PAXLOVID獲批之前，業(yè)內(nèi)對新冠藥物能不能獲批、何時(shí)獲批沒有預(yù)期。PAXLOVID在兩個(gè)月的時(shí)間里就在國內(nèi)獲批，說明了監(jiān)管的態(tài)度。而醫(yī)保‘?；?rsquo;的需要還得國產(chǎn)藥物來滿足。 這個(gè)背景下，誰的臨床試驗(yàn)在合規(guī)、科學(xué)的前提下跑得越快，誰就能拿到首張通行證。 ”這位投資人說。

“黑貓白貓，

臨床結(jié)果才能檢驗(yàn)是不是好貓”

在市場望眼欲穿、企業(yè)加速沖刺、監(jiān)管準(zhǔn)備審評的背景下，不少業(yè)界人士呼吁， 不能為了盡早讓國產(chǎn)新冠藥物獲批而放松臨床或?qū)徟蟆?/span>

然而，不能調(diào)整臨床試驗(yàn)原則，與現(xiàn)行疫情形勢之間產(chǎn)生了一些矛盾。

以臨床設(shè)計(jì)試驗(yàn)終點(diǎn)為例，今年2月發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》規(guī)定，在輕型和/或普通型新型冠狀病毒肺炎治療研究中，首先推薦在適當(dāng)時(shí)間點(diǎn)發(fā)展為重型/危重型的發(fā)生率或全因死亡率作為主要療效終點(diǎn)。

而在輕型和/或普通型新型冠狀病毒感染治療研究中，主要療效終點(diǎn)也可選擇在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間內(nèi)評估至持續(xù)臨床恢復(fù)的時(shí)間。但應(yīng)事先明確臨床恢復(fù)的定義，一般參考當(dāng)前臨床治療指南，可考慮包括臨床癥狀、影像學(xué)、病原學(xué)的聯(lián)合評價(jià)。

這也就是說， 按照現(xiàn)行的新冠藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則，重癥和死亡率仍是首要推薦的主要終點(diǎn)。

但另一位從事藥物研發(fā)的科研人員坦言，國家藥監(jiān)局對國內(nèi)新冠口服藥III期臨床試驗(yàn)的現(xiàn)行審批標(biāo)準(zhǔn)，依舊是以癥狀改善為“臨床主要終點(diǎn)”，尤其是“降低低重/危重患者的死亡率”。但 當(dāng)現(xiàn)在奧密克戎變異株使得感染人群大多是無癥狀或者輕癥時(shí)，重癥患者很少，這樣的情況下臨床試驗(yàn)就很難進(jìn)行。 但是如果不按照這個(gè)有效性終點(diǎn)來設(shè)計(jì)，很難獲批做III期臨床試驗(yàn)。

以君實(shí)和輝瑞的頭對頭試驗(yàn)為例，其主要終點(diǎn)為“持續(xù)臨床恢復(fù)時(shí)間”，而原本的主要終點(diǎn)之一“重癥率轉(zhuǎn)化和全因死亡”變成了次要終點(diǎn)。

針對奧密克戎導(dǎo)致病人整體癥狀輕的情況， 業(yè)內(nèi)曾傳出建議將“降低病毒載量”作為主要終點(diǎn)指標(biāo)。 所謂病毒載量，簡單理解就是指病毒在人體內(nèi)的含量?；颊咿D(zhuǎn)陰時(shí)間等觀察指標(biāo)，都與病毒載量相關(guān)。但反對者認(rèn)為，病毒載量不屬于三期臨床試驗(yàn)的主要指標(biāo)，三期臨床試驗(yàn)指標(biāo)的選擇應(yīng)當(dāng)還是取決于對疾病嚴(yán)重情況的觀察。 臨床難做不應(yīng)該是藥監(jiān)局降低審評標(biāo)準(zhǔn)的理由。

除試驗(yàn)主要終點(diǎn)引起爭議外，前述君實(shí)生物VV116與PAXLOVID的頭對頭試驗(yàn)中，僅822例的入組量和單盲試驗(yàn)方式也引起討論。5月27日，病毒學(xué)專家常榮山通過微信對《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，單盲試驗(yàn)會影響臨床試驗(yàn)醫(yī)生的主觀意識，繼而影響試驗(yàn)的權(quán)威性。常榮山認(rèn)為，當(dāng)君實(shí)生物發(fā)起上市申請時(shí)，可能會被要求補(bǔ)充更大樣本量的臨床。

常榮山認(rèn)為， 不管是針對還未進(jìn)入臨床階段的新冠藥物，還是已經(jīng)上了臨床的項(xiàng)目，都不能用非科學(xué)的前提去調(diào)整設(shè)計(jì)或放松指標(biāo)。 “輝瑞PAXLOVID降低住院率或死亡率的有效率為89%，獲批的藥物至少應(yīng)該優(yōu)于或者不劣于這一數(shù)據(jù)。毒株的變化不應(yīng)該成為調(diào)整臨床要求的理由，藥監(jiān)局不應(yīng)該也不會降低審評標(biāo)準(zhǔn)”。

香港大學(xué)生物醫(yī)學(xué)學(xué)院教授、病毒學(xué)專家金冬雁也在5月18日接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者電話采訪時(shí)表示，“不管什么藥，不管黑貓白貓，只有上了臨床看結(jié)果才知道是不是好貓”。

金冬雁還表示，當(dāng)下的新冠疫情已經(jīng)進(jìn)入另一個(gè)階段，大部分感染是接種疫苗之后出現(xiàn)的突破性感染，我們需要的新冠藥物是要么可以防止重癥的藥物、要么是可以預(yù)防感染的藥物。 如果只是單純的病毒載量變低，而對預(yù)防重癥或預(yù)防感染都沒有作用，可以說在臨床上是沒有意義的。

“我們需要新冠藥，

但說它萬能是不對的”

國產(chǎn)新冠藥物未出生而先爆火，與資本世界勾勒出的美好前景有關(guān)。

根據(jù)輝瑞披露的今年一季度收益，其新冠疫苗和新冠口服藥銷售強(qiáng)勁，收入分別為132億美元和15億美元，拉動當(dāng)季度收入同比增長77%。 輝瑞預(yù)計(jì)，公司今年總銷售額將達(dá)到980億美元至1020億美元，并給出新冠疫苗收入320億美元，Paxlovid收入220億美元的銷售指導(dǎo)。默沙東研發(fā)的新冠口服藥Molnupiravir則在今年一季度實(shí)現(xiàn)收入32億美元，超過全年預(yù)期銷售額的一半。

而在去年底，西南證券曾對全球口服新冠藥物市場規(guī)模進(jìn)行估算，2021年全球新增患者約1.4億人，假設(shè)口服藥物每療程單價(jià)分別為500/300/100美元，對應(yīng)市場空間分別為700億/420億/140億美元。

關(guān)鍵是， 國產(chǎn)新冠藥物帶來的想象力不僅賦予了生產(chǎn)企業(yè)，還覆蓋了產(chǎn)業(yè)鏈上下游。

中信證券研報(bào)認(rèn)為，國產(chǎn)小分子新冠藥物產(chǎn)能潛在需求大，預(yù)計(jì)為國內(nèi)CDMO行業(yè)帶來數(shù)十億元增量訂單。東吳證券朱國廣團(tuán)隊(duì)則認(rèn)為，隨著口服新冠治療藥物VV116及阿茲夫定逐步完成三期臨床，隨著國內(nèi)獲批，對中間體、原料藥需求量較大，如果按照每人12片、每片300mg，預(yù)估80億-100億市場，相關(guān)原料藥龍頭公司有望獲益。

不過，如金冬雁所說，新冠藥物始終只是新冠防控中的一環(huán)，“如果不打疫苗而選擇感染后吃藥，是不符合成本效益的。 藥物是第二道防線，第一道防線是疫苗，藥物的作用永遠(yuǎn)也取代不了疫苗”。

金冬雁告訴記者，新冠藥物的最佳使用時(shí)間越早越好，一般是初次抗原檢測陽性時(shí)服用。例如Paxlovid的國內(nèi)獲批適應(yīng)癥為“發(fā)病5天以內(nèi)的輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的成人”。

但在以奧密克戎毒株為主導(dǎo)的本輪疫情中，確診新冠的患者大多為輕癥，病程較短，并不是新冠口服藥的適用群體，不加區(qū)別地使用藥物不僅不符合成本效益，而且可能導(dǎo)致患者的抗藥性。

此外，雖然目前國內(nèi)疫苗接種率極高但仍有感染者，這是由于出現(xiàn)了“突破性感染”所致。 只要他們不是免疫缺損人群，其體內(nèi)就能夠自然形成相應(yīng)抗體，并且抗體效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于中和抗體等新冠藥物， “（兩種抗體的效果）是千軍萬馬和幾個(gè)士兵的區(qū)別”。

金冬雁認(rèn)為，眼下新冠藥物的主要功能還是降低重癥和死亡率，而不是預(yù)防新冠用作防疫“安全網(wǎng)”。

這一說法得到了常榮山的認(rèn)同。常榮山表示，從目前所有新冠藥物已經(jīng)完成和進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)來看，藥物對預(yù)防新冠的效果都是不明顯的，這一功能只能通過前期疫苗實(shí)現(xiàn)。在奧密克戎毒株流行后重癥死亡率較低、疫情處于地區(qū)流行而非全球大流行的背景下，口服藥的市場實(shí)際上是比較小的。

前述新冠藥物的研發(fā)人員也坦言， 疫情發(fā)展至今，說明任何一種預(yù)防或者治療手段都不是“萬能的”。 現(xiàn)階段的疫苗、中和抗體和小分子藥物，仍然是互相互補(bǔ)，需要有不同機(jī)制的疫苗和藥物來解決不同人群的預(yù)治結(jié)合的需求。新冠口服藥物大大提高了可及性和便利性，對于國家疫情防控有戰(zhàn)略意義。

“我們需要發(fā)展抗病毒藥，也需要發(fā)展抗體藥，但 把這個(gè)東西說成是萬能的、說成是靈丹妙藥，那是不對的。 ”金冬雁說。

記者| 陳星 林姿辰

編輯| 王月龍 陳俊杰 蓋源源

校對|段煉

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