每經(jīng)記者 文巧    每經(jīng)編輯 王月龍 譚玉涵 蓋源源    

多年來，心血管疾病一直是籠罩在不同年齡層的陰云，也是全球人口死亡的首要原因之一。

近日，美國生物技術公司Verve Therapeutics（VERV，股價24.2美元，市值11.78億美元） 首度使用基因編輯療法治療心血管疾病，業(yè)界普遍認為這可能就是治愈該疾病的最終答案。

圖片來源：攝圖網(wǎng)_305916662

美東時間7月12日，Verve Therapeutics宣布，在一項針對家族性高膽固醇血癥（一種遺傳性心血管疾?。┑呐R床試驗中，第一位患者已經(jīng)注射了該公司開創(chuàng)的單療程基因編輯藥物VERVE-101。目前，該試驗處于初始階段，預計結果將于2023年發(fā)布。

據(jù)悉， 該藥物可以永久刪除患者肝臟中的PCSK9基因，從而降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），而后者正是與心臟病相關的重大風險因素之一。

Verve Therapeutics首席科學和醫(yī)學官安德魯?貝林格表示，VERVE-101有希望盡可能長時間地降低LDL-C來改變心血管疾病的治療方式，最終目標是為全球數(shù)百萬患有動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者帶來一個新的選擇。

上述消息公布后，Verve Therapeutics股價連漲兩日，在周二周三的漲幅分別達到8.4%和13.38%。

一次治療 終生治愈？

據(jù)《自然》雜志報道，VERVE-101是Verve Therapeutics與領先的堿基編輯公司Beam Therapeutics（BEAM，股價56.12美元，市值39.43億美元）合作開發(fā)的以肝臟中PCSK9基因為靶向的堿基編輯器。 科學家將該堿基編輯器的治療過程模擬成疫苗注射，將基因編輯攻擊包裹在納米粒子（LNP）中，將其載入細胞。

這一試驗于7月12日在新西蘭開始，計劃招募約40名患者，并將于明年公布中期數(shù)據(jù)。Verve Therapeutics預計在今年晚些時候向FDA提交一份研究性新藥（IND）申請。

據(jù)報道， 在臨床前的猴子試驗中，單次靜脈輸注VERVE-101幾乎完全抑制了猴子肝臟中的 PCSK9，并將血清LDL膽固醇水平降低了60%。 Verve Therapeutics的CEO塞卡?凱瑟瑞桑透露，這一效果在猴子身上可以持續(xù)600天。

Verve Therapeutics的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官 Sekar Kathiresan 博士在發(fā)布的一份聲明中表示，“臨床前數(shù)據(jù)表明，VERVE-101有潛力為家族性高膽固醇血癥患者提供一個重要的治療選擇。 傳統(tǒng)療法是慢性護理，需要長期干預，而使用VERVE-101，一生只需一次治療。 ”

與CRISPR/Cas9基因編輯技術有何區(qū)別？

一直以來，精準、高效地對基因組進行修飾是生命科學領域研究的重要目標， CRISPR/Cas9技術成為實現(xiàn)該目標的最強工具，這一技術獲得了2020年諾貝爾化學獎。

資料顯示，傳統(tǒng)的CRISPR/Cas9技術通過在靶點處產(chǎn)生DNA雙鏈斷裂(DSB)，從而誘發(fā)細胞內的同源重組和非同源末端連接修復途徑，進而實現(xiàn)對基因組DNA的定點敲除、替換、插入等修飾。不過，DSB引發(fā)的DNA修復很難實現(xiàn)高效穩(wěn)定的單堿基突變。

單堿基替換的技術應運而生。 2016年，哈佛大學著名的David Liu實驗室利用Cas9融合蛋白開發(fā)出單堿基編輯器，能夠大大提高堿基編輯的效率。有人評價說， 如果說CRISPR是基因編輯的皇冠，那么堿基編輯器就是皇冠上的明珠。

據(jù)《自然》雜志，堿基編輯器將CRISPR/Cas9的精確性與脫氨酶相結合從而修改基因組。相比之下， 堿基編輯器具有更復雜并且可能更安全的能力。 CRISPR/Cas9的致命弱點在于，雙鏈斷裂損傷（DSB）可能會引起基因毒性。

凱瑟瑞桑表示，安全是Verve Therapeutics選擇堿基編輯的最大因素?！拔覀兿Ｍ罱K將堿基編輯應用于影響數(shù)百萬患者的常見疾病，因此每一寸安全優(yōu)勢對我們來說都很重要?！?/span>

部分科學家認為，如果這個方法有效而且安全，這可能就是徹底治愈某些心血管疾病的答案。 公開資料顯示，心血管病是全球人口死亡的首要原因之一。2019年全球心血管病現(xiàn)患人數(shù)5.23億，因心血管病死亡人數(shù)達1860萬。

斯克里普斯研究中心的心臟病專家和研究員埃里克?托波爾說：“在臨床上正在進行的所有不同的基因組編輯中，這一項研究可能會產(chǎn)生最深遠的影響，很多人能從中受益。”

如果實驗成功，它可能預示著使用基因編輯來治療其他常見疾病將會成為現(xiàn)實。 “使用這些基因編輯工具的方式幾乎是無限的，”Beam Therapeutics的CEO約翰?埃文斯這樣說道。

對患者意味著什么風險還很難說

據(jù)報道，目前海外市場上為數(shù)不多的基因療法的價格都高達幾十萬美元甚至幾百萬美元。 但利用堿基編輯器的治療方案會便宜得多。

主要原因在于，堿基編輯器在工作時不依賴DNA雙鏈斷裂的產(chǎn)生，也不需要供體DNA的參與，而其他基因療法都需要使用專門準備的病毒來攜帶基因。并且，輸送堿基編輯器的納米粒子是通過化學工藝制成的，大規(guī)模生產(chǎn)的可能性更高。

賓夕法尼亞大學的基因編輯專家基蘭?穆蘇努魯表示，“新冠疫情讓大眾對疫苗的緊急需求創(chuàng)造了龐大的制造力，制造業(yè)的快速發(fā)展可以用于基因治療?！?/span>

基于堿基編輯器的優(yōu)點，越來越多的注意力開始轉向這種基因編輯工具，堿基編輯器賽道正在不斷擴大， 除了心血管疾病，堿基編輯器也正被醫(yī)藥公司用于治療鐮狀細胞性貧血癥、β-地中海貧血等試驗中。

不過，《自然》雜志指出，雖然這顯示了堿基編輯器的巨大潛力，但也暴露出一個存在的問題——如何運送到人體內。 與其他基因組編輯方法一樣，以肝臟為靶向的體外注射方式占據(jù)了主導地位。“運送問題仍然是一項重大挑戰(zhàn)，” 埃文斯表示。

Beam Therapeutics一直在篩選各種LNP配方，以提高各種細胞類型的吸收。該公司也正與輝瑞公司合作，讓堿基編輯器進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉。

除此之外， 與其他的基因療法一樣，堿基編輯也可能存在免疫原性風險。 研究β血紅蛋白病基因治療和基因組編輯的科學家安娜麗塔?米喬表示，畢竟這是一種人體從未見過的珠蛋白（globin）。

本次臨床試驗面臨的另外一個關鍵性的可能性風險是脫靶效應。藥物與疾病治療無關的靶點產(chǎn)生作用即脫靶效應。更令人擔憂的是，與 CRISPR/Cas9技術相比， 堿基編輯器可能會導致更多的隨機脫靶效應。

“如果沒有向導RNA，CRISPR/Cas9核酸酶本身不會去接觸DNA。但是堿基編輯器無論有沒有引導RNA都可以在DNA上發(fā)揮作用，”米喬解釋道。

“而這對于患者到底意味著什么風險，還很難說，” 加州大學伯克利分校研究基因治療和基因組編輯的教授大衛(wèi)?謝弗表示。

記者|文巧

編輯|王月龍 譚玉涵?蓋源源

校對|段煉

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