每經(jīng)記者 文巧  陳星  林姿辰    每經(jīng)編輯 高涵    

將近一年前，范德堡大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家馬修·施拉格（Matthew Schrag）在接到一通電話后，開始調(diào)查一種名為Simufilam的阿爾茨海默病實驗藥物的有效性。

正是在調(diào)查Simufilam的期間，他發(fā)現(xiàn)了一項驚人的學(xué)術(shù)不端行為——一篇引用次數(shù)高達2300多次、堪稱本世紀(jì)被引用最多的阿爾茨海默氏癥研究論文之一竟然是一個精心設(shè)計的“海市蜃樓”!

這篇論文發(fā)表于2006年，在后來的十余年內(nèi)，對阿爾茨海默癥β淀粉樣蛋白假說研究起到了舉足輕重的推動作用。該假說認(rèn)為，腦組織中的Aβ（β淀粉樣蛋白）斑塊是致病的主要原因。

2022年7月21日，《科學(xué)》雜志在進行了半年的調(diào)查后發(fā)布了一篇重磅報告，直指該論文涉嫌造假。消息一出，學(xué)術(shù)界一片嘩然。有科學(xué)家質(zhì)疑，β淀粉樣蛋白假說恐被顛覆，而長達16年來的阿爾茨海默癥研究將功虧一簣。

要知道，自該論文橫空出世以來，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）對β淀粉樣蛋白、寡聚物和阿爾茨海默癥相關(guān)研究的資金支持從零飛躍至2021年的2.87億美元（約合人民幣19.38億元）。在最新一個財年，NIH在涉及淀粉樣蛋白的項目上花費了約16億美元（約為108.04億元），約占阿爾茨海默癥研究總資金的一半。

一個問題是，風(fēng)靡多年的β淀粉樣蛋白假說就此徹底顛覆了嗎？

其實也不然，涉事論文中研究的Aβ*56，只是Aβ寡聚物的一種，也并非是該領(lǐng)域研究最豐富的寡聚形式。對于更廣闊的Aβ寡聚物研究來說，這一假說仍存在著被驗證的可能性。一位不愿具名的業(yè)內(nèi)人士在接受《每日經(jīng)濟新聞》采訪時表示，此次被質(zhì)疑涉嫌造假的主體是作者和論文，而非β淀粉樣蛋白假說。

雖然事件并不能證偽β淀粉樣蛋白假說，但學(xué)術(shù)造假可能將進一步削弱公眾對科學(xué)的信任。“我們應(yīng)當(dāng)汲取的教訓(xùn)是，獨立證實個別研究報告是至關(guān)重要的。聲明越引人注目，就越需要獨立的事實核查，”加利福尼亞大學(xué)舊金山分校的神經(jīng)外科教授約翰·福賽斯（John Forsayeth）通過郵件告訴《每日經(jīng)濟新聞》記者，福賽斯正是此次《科學(xué)》雜志的審查專家團成員之一。

奠基性研究涉嫌造假

2006年，正當(dāng)越來越多的聲音開始質(zhì)疑β淀粉樣蛋白假說時，一篇論文以一鳴驚人的姿態(tài)闖入視線。

明尼蘇達大學(xué)雙城分校的神經(jīng)科學(xué)家西爾萬·萊斯內(nèi)（Sylvain Lesné）作為第一作者在《自然》雜志上發(fā)表了一篇名為《大腦中特定的β淀粉樣蛋白會損害記憶力》的研究論文。萊斯內(nèi)和同事首次發(fā)現(xiàn)并分離出了一種名為Aβ*56的Aβ寡聚物，并認(rèn)為它會導(dǎo)致轉(zhuǎn)基因鼠癡呆?！蹲匀弧吩诋?dāng)時的一篇評論文章中稱Aβ*56是阿爾茨海默癥的“明星嫌疑人”。

據(jù)Web of Science數(shù)據(jù)庫，該論文已被引用超過2300次，堪稱本世紀(jì)被引用最多的阿爾茨海默氏癥研究論文之一，是Aβ寡聚物領(lǐng)域的重要奠基性研究。

今年年初，馬修·施拉格向NIH和《自然》等期刊提出了對這篇論文的質(zhì)疑，他認(rèn)為論文中一些蛋白質(zhì)免疫印跡的實驗結(jié)果圖片有明顯剪切和粘貼的痕跡。《科學(xué)》在請兩位獨立圖像分析師審查后，認(rèn)為施拉格的結(jié)論“令人信服且合理”。

多位科學(xué)家也應(yīng)《科學(xué)》雜志要求審查了施拉格的大部分發(fā)現(xiàn)，也都同意他的總體結(jié)論?？纤髮W(xué)阿爾茨海默病專家唐娜·威爾科克（Donna Wilcock）感嘆，有些看起來就是“令人震驚的、公然的”圖像篡改示例。

圖片來源：《科學(xué)》雜志

實際上，在施拉格的調(diào)查之前，關(guān)于Aβ*56證據(jù)不足的問題就已經(jīng)引起了注意。威爾科克長期以來一直懷疑有關(guān)Aβ*56的研究。據(jù)了解，這種寡聚物非常不穩(wěn)定，會自發(fā)地轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌丫畚镱愋?。威爾科克指出，即使?jīng)過純化提取，樣本中也可能存在多種類型，因此很難說任何認(rèn)知影響僅是由于Aβ*56造成的。

“Aβ*56是淀粉樣前體蛋白的一種，據(jù)稱它來自一個非常受限的區(qū)域。哈佛大學(xué)的丹尼斯·塞爾科是該領(lǐng)域的主要研究人員，但他也從未在阿爾茨海默癥患者的腦脊液組織中找到這種物質(zhì)存在的證據(jù)，”福賽斯告訴《每日經(jīng)濟新聞》記者。

福賽斯補充道，“群體思維可能是任何科研團隊面臨的最大危險。如果一個物質(zhì)不能被證明是獨立存在的，那么懷疑就必須落在宣傳它存在的實驗室身上。”

不過，自2006年這篇論文橫空出世后，的確很大推動了β淀粉樣蛋白假說的發(fā)展。NIH對標(biāo)有“淀粉樣蛋白、寡聚體和阿爾茨海默氏癥”的研究的投資從零增加到2021年的2.87億美元（約合人民幣19.38億元）。在最新一個財年，NIH在涉及淀粉樣蛋白的項目上花費了約16億美元（約為108.04億元），約占阿爾茨海默癥研究總資金的一半。

如果β淀粉樣蛋白假說被證偽，這意味著數(shù)百萬的資金可能被用在了錯誤的研究上，打了水漂。

一些反對β淀粉樣蛋白假說的阿爾茨海默病專家懷疑這一研究誤導(dǎo)了阿爾茨海默病研究長達16年。諾貝爾獎獲得者、阿爾茨海默病專家托馬斯·蘇德霍夫（Thomas Südhof）就表示，“直接、明顯的損害是浪費了NIH的資金和在該領(lǐng)域的思考，因為人們將這些結(jié)果作為自己實驗的起點。”

β淀粉樣蛋白假說被證偽了？

圖片來源：攝圖網(wǎng)-400087393

然而，風(fēng)靡多年的β淀粉樣蛋白假說真的就此徹底顛覆了嗎？

實際上，涉嫌造假的論文中所研究的Aβ*56只是Aβ寡聚物的一種，并非是該領(lǐng)域研究最豐富的寡聚形式。據(jù)了解，學(xué)術(shù)界公認(rèn)的毒性最強的亞型是Aβ42?？茖W(xué)界的一種說法是，如果前述論文結(jié)論被證實造假，就意味著推翻了Aβ*56的致病假說，但對于學(xué)界和醫(yī)藥開發(fā)界更加廣闊的Aβ寡聚物研究來說，這一毒性假說仍存在著被驗證的可能性。

7月24日，一位不愿具名的業(yè)內(nèi)人士在接受《每日經(jīng)濟新聞》記者采訪時說道，此次被質(zhì)疑涉嫌造假的主體是作者和論文，而非淀粉樣蛋白假說。

“如果作者和論文確實學(xué)術(shù)不端，并不能直接說明‘淀粉樣蛋白假說’有問題，科學(xué)上對于某種假說或者理論的爭鳴是正常的現(xiàn)象，但對于文章的事件不應(yīng)該過度解讀或是在還沒有獲得最終全面準(zhǔn)確的信息之前做有傾向性的結(jié)論。”該人士補充道。

北京大學(xué)第一醫(yī)院主任醫(yī)師孫永安也持有相同觀點。他在接受每經(jīng)記者電話采訪時表示，無論通過轉(zhuǎn)基因模型還是Aβ毒性作用模型，此前全球已有各種研究證明了Aβ在阿爾茨海默癥領(lǐng)域的毒性作用，“β淀粉樣蛋白假說”仍是阿爾茨海默病最可靠的致病性假說。

“根據(jù)我們最新的指南，如果沒有Aβ的異常，就沒有阿爾茨海默病。”孫永安表示。

即便在施拉格本人看來，（Aβ）寡聚物可能仍然在阿爾茨海默病中發(fā)揮作用。他認(rèn)為，更廣泛的（寡聚物）研究可能幸存下來，但人們或許會停下來重新思考故事的基礎(chǔ)。

德克薩斯大學(xué)圣安東尼奧分校的神經(jīng)生物學(xué)教授喬治·佩里（George Perry）通過郵件向《每日經(jīng)濟新聞》記者表明，Aβ*56的研究很少，可能是因為其他實驗室無法重復(fù)，而Aβ*56論文造假本身并不會反駁淀粉樣蛋白假說。不過，作為該假說的反對者，他認(rèn)為，“淀粉樣蛋白假說在幾十年前就被明顯地反駁了，而Aβ*56是讓這一假說持續(xù)了三十年的‘罪魁禍?zhǔn)?rsquo;之一。”

《每日經(jīng)濟新聞》記者查閱資料發(fā)現(xiàn)，β淀粉樣蛋白假說最早可以追溯至1906年。彼時，德國病理學(xué)家阿洛伊斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）在一名已故癡呆癥患者的大腦中首次發(fā)現(xiàn)斑塊和其他蛋白質(zhì)沉積物。

直到1984年，Aβ才被確定為斑塊的主要成分。1991 年，研究人員發(fā)現(xiàn)家族阿爾茨海默病患者中的前體蛋白基因突變，這種前體蛋白正是淀粉樣蛋白的來源。β淀粉樣蛋白假說逐漸開始流行，在長達數(shù)十年的時間中，多數(shù)阿爾茨海默病研究以Aβ蛋白的各種沉積物為靶標(biāo)。

臨床試驗接連失敗，假說爭議重重

圖片來源：攝圖網(wǎng)-501142645

但是，數(shù)以百計的以淀粉樣蛋白為靶向的臨床試驗多年來卻幾乎沒有產(chǎn)生任何實質(zhì)性成果。在收獲眾多追捧者的同時，該假說也遭到了許多反對的聲音。

在一些反對該假說的科學(xué)家看來，他們已被β淀粉樣蛋白假說的支持者邊緣化。有人打比方說，β淀粉樣蛋白假說就像是一個科學(xué)界的太陽系托勒密模型，在這個模型中，太陽和行星圍繞地球旋轉(zhuǎn)。

“從禮來（LLY，股價328.75美元，市值3123.65億美元）到輝瑞（PFE，股價51.23美元，市值2874.46億美元），再到渤健（BIIB，股價206.25美元，市值299.30億美元），針對淀粉樣斑塊的許多大型臨床試驗皆以失敗告終，”作為該假說的反對者，福賽斯向《每日經(jīng)濟新聞》記者說道，“我們有一個明確的答案：斑塊的減少并不能改善阿爾茨海默癥，而僅僅像是‘用釘子把盒子封上了’，因為淀粉樣蛋白假說聲稱斑塊的積聚是驅(qū)動疾病的關(guān)鍵病理過程。”

2021年6月，由渤健和衛(wèi)材共同研發(fā)的阿爾茨海默癥新藥阿杜卡瑪單抗（aducanumab，商品名Aduhelm，中文名阿杜卡瑪單抗）被美國食品藥品管理局（FDA）以快速審批通道批準(zhǔn)上市。這是FDA于自2003年以來首次批準(zhǔn)的阿爾茨海默病相關(guān)藥物。

不過，在當(dāng)時，Aduhelm由于有效性證據(jù)不足和高昂的價格引起了軒然大波，甚至被稱為“有史以來最突破底線的一次獲批”。其原因之一就是在臨床中，Aduhelm以Aβ斑塊減少作為替代終點被認(rèn)為缺乏理論支撐。背后的實質(zhì)原因，是Aß斑塊是否為致病因素尚無定論，其與改善認(rèn)知之間更無確定的聯(lián)系。

佩里在此前接受每經(jīng)記者郵件采訪時表示，“藥物獲批通常是因為安全有效，但Aduhelm并不屬于這兩種情況，其獲批是基于去除了淀粉樣蛋白，而不是臨床益處。它具有嚴(yán)重的副作用，渤健的研究對象是非常早期的病例，評估老年正?；颊咝枰獛资瓴拍艽_定結(jié)果，副作用可能會給這些患者造成很大的傷害。”

他還認(rèn)為，Aduhelm的加速獲批可能會對未來阿爾茨海默病藥物的研發(fā)方向造成影響。“（Aduhelm）獲批可能會阻止未來十年的研究進展，因為關(guān)注焦點會繼續(xù)在淀粉樣蛋白級聯(lián)反應(yīng)上。”他說道。佩里也是《科學(xué)》雜志的審查專家團成員之一。

致病機理仍是認(rèn)知“死角”，新藥研發(fā)“愈挫愈勇”

阿爾茨海默癥遲遲沒有有效藥物出現(xiàn)，與對該疾病的致病原理認(rèn)知尚不清晰相關(guān)。目前，全球范圍內(nèi)，針對阿爾茨海默癥較主流的病因假說包括β淀粉樣蛋白假說、tau蛋白假說、神經(jīng)炎癥等。

據(jù)福賽斯向《每日經(jīng)濟新聞》記者介紹，除了β淀粉樣蛋白假說外，穩(wěn)步獲得科學(xué)界支持的潛在阿爾茨海默癥病因是慢性炎癥。

“隨著年齡增長，我們會經(jīng)歷更多的炎癥。炎癥的一個主要來源是在各種組織中積累并分泌促炎物質(zhì)的衰老細胞。在大腦中，這些物質(zhì)會破壞突觸連接，”他解釋說道，“這可以解釋，為即使個體攜帶較強的阿爾茨海默癥突變基因，該病仍然在成年期才發(fā)作。我認(rèn)為這最終可能是通往治療突破的一條道路。”

除此之外，佩里表示其他病因還包括線粒體、氧化應(yīng)激、溶酶體轉(zhuǎn)換和其他領(lǐng)域，但沒有一個像淀粉樣蛋白假說那樣受到關(guān)注。

靶向Aβ蛋白仍然是全球范圍內(nèi)占主導(dǎo)地位的藥物研究范式。在2020年阿爾茨海默癥協(xié)會國際會議上，有分析顯示，Aβ靶向藥物在阿爾茨海默癥后期臨床試驗中占比約40%（32種候選藥物中的13種）。但回顧主要III期試驗，以Aβ為靶點的藥物對認(rèn)知終點的改善效果均不理想。

近20余年的時間里涌現(xiàn)大量的Aβ靶點藥物，包括疫苗，γ-分泌酶/BACE1抑制劑和Aβ抗體，幾乎全部以失敗告終。

進入三期臨床的部分Aβ抗體靶點藥物

近十年來部分失敗的阿爾茨海默癥藥物 來源：凱萊英

據(jù)阿爾茨海默氏癥協(xié)會梳理，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的老年癡呆癥治療方法可分為兩類，一種是可能延緩老年癡呆癥患者臨床病情惡化的藥物，另一種是可能暫時緩解阿爾茨海默病某些癥狀的藥物。

截至2021年6月，獲批的阿爾茨海默癥治療概覽如下。其中，基于“淀粉樣蛋白假說”的Aducanumab是全球首款可治療阿爾茨海默癥藥物。

FDA批準(zhǔn)上市的阿爾茨海默病藥物 資料來源：阿爾茨海默氏癥協(xié)會

從國內(nèi)的阿爾茨海默癥藥物研發(fā)來看，2019年11月2日，中國海洋大學(xué)、中科院上海藥物所與上海綠谷研發(fā)的GV-971(甘露特鈉膠囊，商品名“九期一”)獲批有條件上市，用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能。這款藥物也一定程度上填補了市場的空白。

此外，綠葉制藥（02186，股價2.49港元，市值88.39億港元）、恒瑞醫(yī)藥（600276，股價38.48元，市值2454.64億元）等也開展了阿爾茨海默癥藥物的相關(guān)研發(fā)。今年4月，CDE受理了綠葉制藥利斯的明透皮貼劑的上市申請，該產(chǎn)品的主要成分為卡巴拉汀，是一種氨基甲酸酯型的腦選擇性乙酰和丁酰-膽堿酯酶抑制劑。其作用機制是減緩神經(jīng)功能完整的膽堿能神經(jīng)元釋放的乙酰膽堿的降解，從而有助于膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，在臨床上主要用于治療輕、中度認(rèn)知障礙的阿爾茨海默病。

到目前為止，還未有經(jīng)確切驗證的阿爾茨海默癥致病機制。業(yè)界普遍認(rèn)為，阿爾茨海默癥是一種復(fù)雜發(fā)病機制導(dǎo)致的高社會、家庭、經(jīng)濟負擔(dān)疾病。要戰(zhàn)勝這一疾病，人類還有長路要走。但從全球藥物研發(fā)來看，針對這一疾病的新藥開發(fā)仍風(fēng)起云涌。根據(jù)專注醫(yī)藥研發(fā)的大數(shù)據(jù)平臺藥渡的數(shù)據(jù)，截至目前，已有1733項與阿爾茨海默病有關(guān)的藥物臨床試驗完成或正在進行中。

前述業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，對于此次事件對阿爾茨海默病藥物研發(fā)造成的實際影響，不能太早下結(jié)論，他建議市場應(yīng)保持理智，繼續(xù)觀察。

封面圖片來源：攝圖網(wǎng)-400087393