每經(jīng)記者 陳星    每經(jīng)編輯 張海妮    

9月25日是國(guó)際聾人日。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)聽力殘疾人士約2054萬(wàn)人，并且每年至少有約2萬(wàn)名的新生兒罹患聽力障礙。以目前的臨床治療手段，對(duì)于遺傳性耳聾，除了佩戴助聽器和植入人工耳蝸，還沒(méi)有任何有效的藥物治療手段。

2013年，華西醫(yī)院罕見病研究院院長(zhǎng)袁慧軍就啟動(dòng)了CDGC大型耳聾隊(duì)列項(xiàng)目，目前已率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)積累了24000余例耳聾患者的生物樣本，這是全球最大的一個(gè)單病種罕見病隊(duì)列。

袁慧軍在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者微信專訪時(shí)表示，不僅是耳聾疾病，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的罕見疾病中有80%都是遺傳性疾病。但由于國(guó)內(nèi)對(duì)罕見病的研究起步較晚，在基因數(shù)據(jù)搜集和分析方面，亦起步較晚。“中國(guó)的人口基因數(shù)據(jù)積累之匱乏超乎想象。”袁慧軍坦言。

但好在，關(guān)于罕見病的行動(dòng)正在逐步多起來(lái)。袁慧軍團(tuán)隊(duì)和華西罕見病研究院的最終愿景，是建立起罕見病知識(shí)庫(kù)，為罕見病臨床診療構(gòu)建支撐。全國(guó)的醫(yī)生在遇到罕見病時(shí)，都可以運(yùn)用資源庫(kù)中的基因數(shù)據(jù)，進(jìn)而作出診療判斷和建議。

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數(shù)據(jù)燈塔：全球最大單病種罕見病隊(duì)列搭建中

華西醫(yī)院早在2016年前后就建立了罕見病臨床診療中心。2020年，袁慧軍團(tuán)隊(duì)來(lái)到華西，又組建了罕見病研究平臺(tái)。公開消息顯示，四川大學(xué)華西罕見病研究院是全國(guó)首個(gè)罕見病專業(yè)研究機(jī)構(gòu)。有了平臺(tái)和人才匯聚后，各個(gè)研究方向都圍繞著罕見病展開。

其中的一個(gè)主要方向，是建立中國(guó)罕見病患者的基因測(cè)序計(jì)劃。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的罕見疾病中，有80%都是遺傳性疾病，因此，測(cè)序技術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床可以被視為罕見病診療的分水嶺。“在此之前，罕見病是靠經(jīng)驗(yàn)去判斷，或者是靠傳統(tǒng)的臨床診斷，也就是通過(guò)臨床表現(xiàn)及常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查方法去判斷。”復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院副院長(zhǎng)在接受媒體采訪時(shí)表示，“如果沒(méi)有明確的分子診斷，實(shí)際上很難去談罕見病”。

但由于國(guó)內(nèi)對(duì)罕見病的研究起步較晚，在基因數(shù)據(jù)搜集和分析方面，亦起步較晚。袁慧軍坦言，中國(guó)的人口基因數(shù)據(jù)積累之匱乏超乎想象。

在華西醫(yī)院的支持下，袁慧軍團(tuán)隊(duì)擬聯(lián)合全國(guó)罕見病專家團(tuán)隊(duì)，完成10萬(wàn)級(jí)別的罕見病患者全基因組測(cè)序項(xiàng)目，即在5年時(shí)間內(nèi)匯聚10萬(wàn)個(gè)中國(guó)罕見病患者的生物樣本，然后進(jìn)行全基因組測(cè)序。“全基因組測(cè)序的概念就是獲得人體的全景數(shù)據(jù)。人的基因是很長(zhǎng)的鏈條，以前的基因測(cè)序可能是碎片化的基因組，檢測(cè)一些重要的區(qū)域。全基因組測(cè)序即檢測(cè)人體的30億對(duì)遺傳密碼，這一項(xiàng)目完成后，可以說(shuō)是全球最大的罕見病患者基因庫(kù)。”袁慧軍說(shuō)。

作為10萬(wàn)中國(guó)罕見病患者全基因組測(cè)序計(jì)劃的前哨，袁慧軍團(tuán)隊(duì)首先于2013年啟動(dòng)CDGC大型耳聾隊(duì)列項(xiàng)目，目前已積累了24000余例耳聾患者的生物樣本，這是全球最大的一個(gè)單病種罕見病隊(duì)列。

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全世界超過(guò)5%的人口，即4.66億人患有致殘性聽力障礙，其中3400萬(wàn)是兒童。但目前臨床上，對(duì)于遺傳性耳聾，除了佩戴助聽器和植入人工耳蝸，還沒(méi)有任何有效的藥物治療手段。

基因測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步，為遺傳性耳聾的診斷和治療帶來(lái)了新的曙光。目前已發(fā)現(xiàn)超過(guò)200個(gè)基因與遺傳性耳聾相關(guān)，因此，通過(guò)基因測(cè)序確定耳聾的具體致病基因突變，可為疾病的確診和后續(xù)的精準(zhǔn)治療奠定基礎(chǔ)。

更重要的是，耳聾隊(duì)列項(xiàng)目為下一步研究的展開跑通了模式——“樣本積累-數(shù)據(jù)積累-病因研究-機(jī)制解析-轉(zhuǎn)化研究”這一路徑走通后，就可以跟各個(gè)臨床專病的專家團(tuán)隊(duì)合作，將這一模式復(fù)制到各個(gè)罕見病臨床專科中去。

袁慧軍團(tuán)隊(duì)和華西罕見病研究院的最終愿景，是建立起罕見病知識(shí)庫(kù)，為罕見病臨床診療構(gòu)建起支撐。全國(guó)的醫(yī)生在遇到罕見病時(shí)，都可以運(yùn)用資源庫(kù)中的基因數(shù)據(jù)，進(jìn)而作出診療判斷和建議。再往前一步，是在知識(shí)庫(kù)的基礎(chǔ)上，產(chǎn)出智慧醫(yī)療產(chǎn)品，即罕見病智慧決策支持系統(tǒng)——基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)在診療罕見病患者時(shí)，也可以將臨床信息輸入系統(tǒng)得到治療建議。

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“基因數(shù)據(jù)就是燈塔，數(shù)據(jù)的解讀就是燈塔的指示命令，運(yùn)用好了基因數(shù)據(jù)就可以更好地解碼生命。”袁慧軍說(shuō)。

但另一方面，基因數(shù)據(jù)在為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和罕見病診療打下地基的同時(shí)，其本身的安全性也備受關(guān)注。袁慧軍對(duì)此表示，數(shù)據(jù)是一個(gè)新的物種，對(duì)它的獲取、管理、保護(hù)及利用等都極具挑戰(zhàn)性，保護(hù)數(shù)據(jù)安全和數(shù)據(jù)開放共享之間要找到一個(gè)平衡點(diǎn)。

罕見病救治碎片化：制度沒(méi)有建立、數(shù)據(jù)沒(méi)有積累、藥品沒(méi)有渠道

不僅是數(shù)據(jù)積攢和建庫(kù)起步較晚，在很長(zhǎng)的歷史時(shí)期內(nèi)，國(guó)內(nèi)罕見病治療處于“無(wú)定義、無(wú)醫(yī)生、無(wú)藥品”的空白階段。“空白”在2018年迎來(lái)了轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

這一年，國(guó)家衛(wèi)健委、科技部、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局等五部委聯(lián)合公布《第一批罕見病目錄》，血友病、白化病、肌萎縮側(cè)索硬化、戈謝病、法布雷癥等121種疾病納入該目錄。至此，罕見病終于有了姓名，千萬(wàn)級(jí)的罕見病患者終于被看見。

袁慧軍在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者專訪時(shí)表示，對(duì)于國(guó)家罕見病事業(yè)而言，第一批罕見病目錄的出臺(tái)是填補(bǔ)空白的里程碑。“在此之前，國(guó)內(nèi)對(duì)罕見病一直沒(méi)有定義，究竟哪些疾病是罕見病——第一批目錄解答了這個(gè)問(wèn)題”。

但在袁慧軍看來(lái)，作為定義罕見病的初代版本，《第一批罕見病目錄》在象征著巨大跨越的同時(shí)，也有一定遺憾。“全世界公認(rèn)的罕見病有7000多種，但我們只列進(jìn)去了121種，這就意味著還有很多罕見病的患者和家屬等待著被認(rèn)證，被看到。確認(rèn)病種是第一步，如果這個(gè)不明確，就意味著后續(xù)的治療、用藥都難以保障”。

但袁慧軍坦言，由于我國(guó)罕見病管理起步較晚，目前仍處于初級(jí)階段。“到目前為止，對(duì)罕見病的管理已經(jīng)突破了空白化，但仍呈現(xiàn)碎片化。制度沒(méi)有建立、數(shù)據(jù)沒(méi)有積累、藥品沒(méi)有渠道，國(guó)家層面還沒(méi)有建立起一個(gè)應(yīng)對(duì)罕見病的整體框架”。

明確罕見病的定義和范疇后，最重要的一步是在臨床診療上實(shí)現(xiàn)對(duì)罕見病的盡早、正確判斷。

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有一組觸目驚心的數(shù)字可以說(shuō)明罕見病在實(shí)際診斷中的難——“65%的醫(yī)務(wù)工作者不太了解罕見病，將近40%的醫(yī)務(wù)工作者從沒(méi)有接觸過(guò)罕見病，40%的醫(yī)生在獲取罕見病診療信息方面還比較困難”。 

國(guó)家衛(wèi)健委罕見病診療與保障專家委員會(huì)副主任委員兼辦公室主任李林康曾公開表示，罕見病延誤診斷率較高，60%的患者經(jīng)歷過(guò)誤診，平均確診時(shí)間將近四年。

對(duì)于患者及家屬而言，得不到確診的每一秒都是煎熬，都在貽誤著治療時(shí)機(jī)。在現(xiàn)行醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，幾乎可以說(shuō)沒(méi)有專門的罕見病醫(yī)生存在，甚至能夠診治罕見病的醫(yī)生也是極少數(shù)。袁慧軍說(shuō)，這其實(shí)傳達(dá)著一個(gè)信息，即罕見病診療有一定門檻。想要成為一名能夠診斷和治療罕見病的醫(yī)生，除了具備醫(yī)學(xué)通識(shí)和臨床知識(shí)，還需具備醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)等方面的知識(shí)儲(chǔ)備。

“而醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)是一個(gè)較為新興的學(xué)科，在美國(guó)也只有30余年的歷史。我們國(guó)家是在2013年的時(shí)候?qū)⑨t(yī)學(xué)遺傳學(xué)納入了臨床醫(yī)學(xué)的框架體系內(nèi)，2014年進(jìn)入到了住院醫(yī)師的規(guī)范化培訓(xùn)體系中，2020年才進(jìn)入到研究生教育體系。”袁慧軍進(jìn)一步表示，“這就是罕見病醫(yī)生稀缺的原因，因?yàn)楝F(xiàn)階段的臨床醫(yī)生在接受醫(yī)學(xué)教育時(shí)沒(méi)有接受過(guò)這方面的專業(yè)培訓(xùn)，所以在診療端，目前供給也是較為碎片化的”。

但在醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)等罕見病診療的相關(guān)學(xué)科納入教育培訓(xùn)體系后，產(chǎn)出也還需要時(shí)間。袁慧軍表示，從現(xiàn)行的醫(yī)學(xué)研究生中培養(yǎng)出一個(gè)罕見病醫(yī)生，即完成醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的專門培養(yǎng)，至少還需要2至3年時(shí)間。

在罕見病藥物研發(fā)端，北?？党扇蜓芯扛笨偛弥煸葡橐苍鴮?duì)媒體談到人才培養(yǎng)方面的問(wèn)題。他表示，從早期的藥物開發(fā)來(lái)看，國(guó)內(nèi)人才的缺乏仍然是一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。“要么是在國(guó)外受過(guò)教育和研發(fā)訓(xùn)練的人回到國(guó)內(nèi)，要么是從自己內(nèi)部培養(yǎng)，人才的培養(yǎng)也需要一個(gè)過(guò)程。”而對(duì)罕見病領(lǐng)域來(lái)說(shuō)，“國(guó)內(nèi)早期人才的儲(chǔ)備可能更加欠缺，因?yàn)樽龅娜水吘购苌?，很多人去了腫瘤、免疫、代謝疾病等更為熱門的領(lǐng)域。”朱云祥表示。

但是不是所有醫(yī)生都需要掌握罕見病的診療能力，或者每位醫(yī)生都成長(zhǎng)為罕見病醫(yī)生？袁慧軍的回答是否定的。

她認(rèn)為，我們并不需要專門的罕見病醫(yī)生，不需要每個(gè)醫(yī)生都成為罕見病醫(yī)生，也不需要每個(gè)醫(yī)生都會(huì)看罕見病。如果一個(gè)科室有20個(gè)醫(yī)生，其中有10%的比例，即2名醫(yī)生具有罕見病診療的能力，他/她在出診時(shí)就可以聚焦于罕見病病例，同時(shí)這也成為其個(gè)人的職業(yè)專長(zhǎng)。

從“無(wú)”到有：罕見病定義填補(bǔ)空白 醫(yī)保覆蓋向罕見病藥物傾斜

近年來(lái)，罕見病逐漸走進(jìn)公眾和醫(yī)療主管部門的視野。衛(wèi)健委、國(guó)家藥監(jiān)局、醫(yī)保局等發(fā)布了一連串的新政策，對(duì)罕見病的組織構(gòu)架、診療、保障、研究以及轉(zhuǎn)化等方面都起到了極大的保障和推動(dòng)作用。

國(guó)家衛(wèi)健委醫(yī)政醫(yī)管局局長(zhǎng)焦雅輝曾在公開會(huì)議上表示，在科研方面，科技部把罕見病相關(guān)的科研納入到國(guó)家戰(zhàn)略科研項(xiàng)目，通過(guò)重點(diǎn)專項(xiàng)來(lái)支持罕見病研究；在用藥保障方面，國(guó)家藥監(jiān)局等部門通過(guò)加快罕見病藥品的研制進(jìn)程，實(shí)行罕見病藥品優(yōu)先審批審評(píng)等，鼓勵(lì)罕見病藥物的研發(fā)及注冊(cè)上市；在社會(huì)保障方面，國(guó)家醫(yī)保局等部門不斷擴(kuò)大醫(yī)保的覆蓋面，提高保障水平。

近年來(lái)，國(guó)家醫(yī)保目錄對(duì)罕見病藥物的關(guān)注有目共睹。去年底公布的2021年國(guó)家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整結(jié)果顯示，新增罕見病用藥7種，治療領(lǐng)域涉及血友病、遺傳性血管性水腫、脊髓性肌萎縮癥、多發(fā)性硬化、法布雷癥、降血脂、甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病。其中，用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的諾西那生鈉注射液、治療法布雷癥的阿加糖酶α注射用濃溶液的調(diào)入，意味著高值罕見病藥納入醫(yī)保實(shí)現(xiàn)了零的突破。

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袁慧軍也表示，從成立專家委員會(huì)、到出臺(tái)第一批罕見病目錄、再到制定具體病種的診療指南、建立罕見病診療協(xié)作網(wǎng)，這些舉措都為推動(dòng)罕見病管理事業(yè)發(fā)揮了巨大作用。

涓流匯聚，部分幸運(yùn)的罕見病患者在診療和用藥方面已經(jīng)享受到了國(guó)家制度和政策進(jìn)步的福利。

在現(xiàn)行罕見病診療力量較為稀缺的背景下，有資質(zhì)、有能力、有意愿的醫(yī)療機(jī)構(gòu)還開始進(jìn)行罕見病診療能力的對(duì)外輸出，包括雙向轉(zhuǎn)診、交換培訓(xùn)等等。以袁慧軍所在的華西醫(yī)院為例，其已經(jīng)開始與醫(yī)聯(lián)體內(nèi)部的地市醫(yī)院合作，開展罕見病轉(zhuǎn)診、醫(yī)生培養(yǎng)或科研項(xiàng)目設(shè)計(jì)等合作。

據(jù)了解，2019年，國(guó)家衛(wèi)健委決定建立全國(guó)罕見病診療協(xié)作網(wǎng)，致力于開展全國(guó)范圍內(nèi)的罕見病診療合作。該罕見病協(xié)作網(wǎng)遴選罕見病診療能力較強(qiáng)、診療病例較多的324家醫(yī)院作為協(xié)作網(wǎng)醫(yī)院，組建而成。其中包括1家國(guó)家級(jí)牽頭醫(yī)院（北京協(xié)和醫(yī)院）、32家省級(jí)牽頭醫(yī)院和291家協(xié)作網(wǎng)成員醫(yī)院。借助這一診療協(xié)作網(wǎng)，優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源有望實(shí)現(xiàn)在罕見病領(lǐng)域向能力欠缺地區(qū)的輻射，也有望解決“會(huì)看罕見病的醫(yī)生比罕見病病人更罕見”的難題。