每經(jīng)記者 陳星    每經(jīng)編輯 楊夏    

2021年4月29日，兆科眼科趕上了港股18A（香港交易所新《上市規(guī)則》的“主板上市規(guī)則”第十八A章）的末班車，成功掛牌上市。兆科眼科是一家資本市場(chǎng)上的新兵，但其創(chuàng)始人、董事會(huì)主席李小羿卻是一名醫(yī)藥行業(yè)的老將。

受訪者供圖

早在1994年，李小羿就一手創(chuàng)辦了李氏大藥廠。2017年，李小羿將眼科管線從李氏大藥廠中分拆出來(lái)，成立了兆科眼科，正式投身到眼科藥物的開(kāi)拓中去。眼下，兆科眼科用于治療干眼癥的環(huán)孢素A眼凝膠正在申報(bào)上市，用于延緩青少年近視進(jìn)程的阿托品滴眼液正處于Ⅲ期臨床——兆科眼科正處于收獲期來(lái)臨前夜。

李小羿說(shuō)，眼科藥物是一個(gè)長(zhǎng)期被忽視的領(lǐng)域，“因?yàn)楸P子小，資本也不關(guān)注”。但眼科藥物需求卻十分龐大，不僅數(shù)量巨大，對(duì)新藥、好藥的需求也尤為迫切。

根據(jù)世衛(wèi)組織2020年發(fā)布的《世界視力報(bào)告》，全球至少有22億人患有視力損傷或盲癥。其中至少10億人的視力損傷問(wèn)題本可預(yù)防或尚待解決。

但與眼部疾病高發(fā)病率相對(duì)應(yīng)的，是我國(guó)眼科制藥的市場(chǎng)空間大約只占整個(gè)眼科賽道的10%，處于較低位置。核心原因還是研發(fā)難度大、臨床試驗(yàn)導(dǎo)致等待周期長(zhǎng)、藥品獲批上市后依然有較高淘汰率等。

李小羿說(shuō)，包括眼藥行業(yè)在內(nèi)，整個(gè)生物醫(yī)藥行業(yè)正處于鐘擺效應(yīng)的過(guò)程中，在經(jīng)歷過(guò)熱與過(guò)冷后逐步回歸中間地帶。這其實(shí)就是大浪淘沙之后回歸理性，對(duì)于一些真正去做研發(fā)創(chuàng)新的企業(yè)，這是好事。

阿托品滴眼液進(jìn)入加時(shí)賽

眼科藥物領(lǐng)域一場(chǎng)最接近公開(kāi)透明的比賽，應(yīng)該是阿托品滴眼液的競(jìng)速賽。

這種M膽堿受體抑制劑藥物早在2005年前后就在新加坡、中國(guó)香港等地開(kāi)展用于延緩青少年近視發(fā)展的研究，但在中國(guó)內(nèi)地，尚無(wú)正式獲批的阿托品滴眼液。此前，一些企業(yè)利用政策“擦邊球”在互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院銷售阿托品院內(nèi)制劑，但在今年被叫停網(wǎng)售。在這種背景下，率先成為青少年近視防控領(lǐng)域的“正規(guī)軍”，成為眾多企業(yè)夢(mèng)寐以求之事。

聚焦到賽道上，競(jìng)爭(zhēng)更加激烈。藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)顯示，本土藥企中，興齊眼藥、歐康維視、兆科眼科、恒瑞醫(yī)藥已經(jīng)將阿托品滴眼液的臨床試驗(yàn)推動(dòng)到了Ⅲ期階段。其中，興齊眼藥和兆科眼科的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示受試者已經(jīng)招募完成，試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

不出意外，頭名也將在這兩家企業(yè)中誕生。今年9月，興齊眼藥方面在與投資者交流時(shí)表示，2年期的Ⅲ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成試驗(yàn)招募，處于隨訪階段。

兆科眼科則屬于“另辟蹊徑”。2020年，兆科眼科與美國(guó)Nevakar簽訂協(xié)議，引入后者開(kāi)發(fā)的低濃度硫酸阿托品在大中華區(qū)、韓國(guó)等地區(qū)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。2021年9月，兆科眼科NVK002為期兩年的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（針對(duì)近視加深的兒童阿托品研究，又稱“中國(guó) CHAMP”研究）及為期一年的第Ⅲ期橋接臨床試驗(yàn)（小型CHAMP），獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)。

今年8月，兆科眼科宣布兩項(xiàng)試驗(yàn)均提前數(shù)月完成患者入組，使兆科眼科在阿托品滴眼液的研發(fā)中占據(jù)領(lǐng)先位置。

如今阿托品滴眼液的競(jìng)速賽進(jìn)入加時(shí)階段，但研發(fā)企業(yè)絲毫不敢放下懸著的心。在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者專訪時(shí)，李小羿坦言，“眼下最重要的，就是拿到阿托品滴眼液的入場(chǎng)券”。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見(jiàn)稿）》提出了“獨(dú)占期”概念，即對(duì)首個(gè)批準(zhǔn)上市的兒童專用新品種、劑型和規(guī)格，以及增加兒童適應(yīng)癥或用法用量的，將給予最長(zhǎng)不超過(guò)12個(gè)月的市場(chǎng)獨(dú)占期，期間內(nèi)不再批準(zhǔn)相同品種上市。

這意味著，誰(shuí)能搶到第一名，誰(shuí)就擁有最長(zhǎng)不超過(guò)一年的市場(chǎng)獨(dú)占期。這一誘惑顯然是巨大的，但撞線并非易事。記者了解到，阿托品遲遲未在中國(guó)內(nèi)地獲批，有其特殊原因。

全國(guó)防盲技術(shù)指導(dǎo)組組長(zhǎng)、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院眼科中心主任王寧利，同時(shí)也是兆科眼科NVK002第Ⅲ期臨床試驗(yàn)牽頭研究者。王寧利在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)表示，在西方國(guó)家，近視并不是一個(gè)亟待解決的臨床需求，因此未在該類藥物上投注太多資源精力。但亞洲青少年近視高發(fā)，尤以我們國(guó)家的青少年近視率畸高且還在持續(xù)增長(zhǎng)，所以我們需要在歐美藥物成熟市場(chǎng)之前去批準(zhǔn)阿托品滴眼液上市，“第一口吃螃蟹”注定要更慎重。

王寧利繼續(xù)說(shuō)明，兒童青少年用藥是一個(gè)尤為嚴(yán)肅的問(wèn)題，我國(guó)針對(duì)阿托品滴眼液的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)期限是3年，臨床試驗(yàn)可以觀察到3年內(nèi)的安全性和有效性，但該藥物是一個(gè)長(zhǎng)期使用的藥品，當(dāng)大范圍、長(zhǎng)時(shí)期應(yīng)用后，藥品的安全性和有效性如何？這是需要觀察的。

王寧利指出：“阿托品滴眼液要獲批，我們不僅需要藥物注冊(cè)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)和結(jié)果，也需要上市后更長(zhǎng)的觀察期。”

可以看到，無(wú)論是藥監(jiān)機(jī)構(gòu)，還是業(yè)內(nèi)頂尖專家，對(duì)阿托品都持謹(jǐn)慎觀察態(tài)度。阿托品滴眼液想要拿到批文，還要繼續(xù)等待。對(duì)于研發(fā)企業(yè)而言，上市“分秒必爭(zhēng)”。李小羿在采訪中感嘆，“只要阿托品滴眼液上市，無(wú)論上市后需要多長(zhǎng)的觀察期都愿意”。

對(duì)于兆科眼科來(lái)說(shuō)，還有另一個(gè)選擇。即阿托品的海外合作伙伴正在海外進(jìn)行Ⅲ期臨床，一旦在海外率先獲批，再反向引進(jìn)到國(guó)內(nèi)申請(qǐng)注冊(cè)，也不失為一種方法。“這條路說(shuō)不定會(huì)更快。”王寧利說(shuō)。

眼科賽道不懼“內(nèi)卷”？

比起在阿托品身上的急迫，在干眼癥藥物環(huán)孢素A眼凝膠上，兆科眼科可以暫時(shí)松一口氣。

今年6月，兆科眼科宣布環(huán)孢素A眼凝膠的新藥申請(qǐng)獲國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心受理。環(huán)孢素A眼凝膠進(jìn)入上市倒計(jì)時(shí)階段，該藥物還將成為兆科眼科首款商業(yè)化的自主開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥。

干眼癥的用藥需求不遜于近視防控。弗若斯特沙利文報(bào)告顯示，預(yù)計(jì)國(guó)內(nèi)中重度干眼病藥物市場(chǎng)將由2024年的3億美元增加至2030年的16億美元，復(fù)合增長(zhǎng)率為34.1%。作為干眼癥的“明星”藥物，艾爾建公司的Restasis年銷售額曾突破10億美元。

國(guó)內(nèi)，也已有Restasis的首仿藥上市并納入醫(yī)保。

李小羿認(rèn)為，對(duì)比市面上的環(huán)孢素產(chǎn)品，兆科眼科的環(huán)孢素A眼凝膠具有差異化優(yōu)勢(shì)。其凝膠劑型起效更快，且具有每天只需給藥一次的優(yōu)點(diǎn)，依從性更佳。

更多競(jìng)爭(zhēng)者也瞄準(zhǔn)了干眼癥市場(chǎng)。今年3月29日，恒瑞醫(yī)藥宣布SHR8028滴眼液新增一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得NMPA（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)。SHR8028是一款恒瑞醫(yī)藥于2019年引入的干眼癥藥物。與此同時(shí)，更多仿制藥也被推向市場(chǎng)。

這帶來(lái)了一個(gè)隱憂，眼前節(jié)疾病包括三大適應(yīng)癥——近視、干眼癥和老花眼，競(jìng)爭(zhēng)已如火如荼，眼藥研發(fā)企業(yè)如何避免陷入“內(nèi)卷”困境？

對(duì)此，李小羿對(duì)記者表示，中國(guó)的眼科藥物供應(yīng)和需求之間還存在巨大的錯(cuò)配。他說(shuō)：“以干眼癥藥物為例，國(guó)內(nèi)有藥物上市之前，干眼癥患者只能使用人工淚液緩解。從市場(chǎng)數(shù)據(jù)來(lái)看，人工淚液的市場(chǎng)規(guī)模一度非常龐大，當(dāng)環(huán)孢素藥物上市之后迅速進(jìn)入醫(yī)保，都說(shuō)明了干眼癥還有巨大的未滿足的臨床需求。因此不管是幾個(gè)藥物，市場(chǎng)需求擺在那里，不僅有規(guī)模還有緊迫性。”

王寧利也認(rèn)為，雖然阿托品滴眼液已經(jīng)有五六個(gè)藥物在排隊(duì)，“扎堆”現(xiàn)象肯定存在，但同時(shí)也要看到近視等疾病已經(jīng)上升為公共衛(wèi)生問(wèn)題，中國(guó)總?cè)巳旱慕暬疾÷食^(guò)50%，約7億人口的規(guī)模。因此市場(chǎng)是巨大的，眼科企業(yè)應(yīng)該不懼怕“內(nèi)卷”。

市場(chǎng)雖然廣闊，但同其他新藥研發(fā)的思路一樣，眼藥也要做出差異化。王寧利就提到，以阿托品滴眼液為例，其一早期研究論文早已發(fā)表，其二不同濃度并不能作為專利。因此，只能從減輕副作用、舒適度、劑型和生產(chǎn)工藝等方面做出差異化。據(jù)了解，兆科眼科的阿托品滴眼液可解決低濃度阿托品的不穩(wěn)定性，且不含防腐劑，預(yù)計(jì)保存期超過(guò)24個(gè)月，在副作用、便利性等層面有創(chuàng)新改良。

而在現(xiàn)有藥物方面，我國(guó)的眼藥研發(fā)企業(yè)也大有可為。

另一眼科藥物代表企業(yè)就曾在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)表示，眼底藥物通常所需的眼底注射方式無(wú)論對(duì)于患者還是醫(yī)療機(jī)構(gòu)來(lái)說(shuō)，都是較大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，對(duì)于患者的依從性、安全性等都帶來(lái)了考驗(yàn)。

李小羿也提到了這一點(diǎn)，之所以眼底藥物在國(guó)內(nèi)的整體滲透率很低，是因?yàn)楝F(xiàn)有藥物帶來(lái)的巨大治療負(fù)擔(dān)。怎么去解決這個(gè)問(wèn)題，怎么創(chuàng)新和突破，是國(guó)內(nèi)的眼藥企業(yè)需要去做深的。

據(jù)李小羿介紹，近年來(lái)眼科領(lǐng)域很多重要突破集中在基因治療上，他相信這種創(chuàng)新療法還將在未來(lái)十年大展身手。“一方面，許多遺傳性的眼科疾病與感光細(xì)胞有關(guān)，基因療法能夠?qū)⒔】档幕蛞氲窖鄣祝瑥亩苯訉?duì)疾病進(jìn)行治療。另一方面，眼睛周圍環(huán)境相對(duì)封閉，不大會(huì)對(duì)外來(lái)物質(zhì)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，這種‘免疫豁免’尤其利于基因治療。”

今年，王寧利還曾公開(kāi)提到：“現(xiàn)行的《國(guó)家基本藥物目錄（2018年版）》中的許多藥品已經(jīng)不能適應(yīng)當(dāng)前眼部疾病狀況和滿足臨床診療需求，建議調(diào)整目錄，納入更多更適應(yīng)中國(guó)眼科疾病變化需求、療效更好、臨床價(jià)值更高的眼科用藥并適當(dāng)調(diào)出目錄內(nèi)已經(jīng)停產(chǎn)及臨床使用較少、副作用較大的眼科老藥。”

總體言之，國(guó)內(nèi)眼藥的需求龐大，對(duì)新藥、好藥的需求更加旺盛，國(guó)內(nèi)研發(fā)企業(yè)如何跟進(jìn)滿足當(dāng)前臨床需求，是眼藥企業(yè)的機(jī)遇之所在。

現(xiàn)在才是眼科藥物黃金時(shí)期

2017年，年近六旬的李小羿將眼科管線從李氏大藥廠中分拆出來(lái)，成立了專門從事眼科藥物開(kāi)發(fā)的子公司——兆科眼科。真正投身眼科藥物研發(fā)五年，李小羿說(shuō)，現(xiàn)在才是眼科藥物的“黃金時(shí)期”。

“過(guò)去眼科藥物不太受重視，傳統(tǒng)藥企認(rèn)為這個(gè)領(lǐng)域太小，過(guò)去近視靠激光手術(shù)就解決了，沒(méi)有人想到要用藥防控。盤子小的時(shí)候，資本也覺(jué)得沒(méi)有吸引力。”李小羿表示。

長(zhǎng)期的忽視或者說(shuō)重視不足，讓國(guó)內(nèi)的眼藥研發(fā)還有相當(dāng)長(zhǎng)一段路要走。眼下，國(guó)內(nèi)眼科用藥仍以跨國(guó)企業(yè)主導(dǎo)，專注眼科的創(chuàng)新藥企數(shù)量仍少；以基因治療為代表的創(chuàng)新療法在眼科領(lǐng)域研發(fā)火熱，中國(guó)眼科創(chuàng)新療法布局仍少，研發(fā)前景也面臨多重挑戰(zhàn)。

根據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)《2022眼科行業(yè)研究報(bào)告》，國(guó)內(nèi)重點(diǎn)省、市公立醫(yī)院眼科用藥中，進(jìn)口藥物占比超過(guò)了50%。眼科用藥市場(chǎng)的前4名分別是占比25.35%的瑞士諾華、占比14.24%的日本參天、占比6.32%的德國(guó)URSAPHARM、占比4.71%的我國(guó)企業(yè)興齊眼藥。

追趕離不開(kāi)持續(xù)不斷的動(dòng)力，動(dòng)力除了來(lái)自外部資本，更重要的得靠自己。今年以來(lái)，多家新藥企業(yè)“一邊研發(fā)、一邊受傷”，面對(duì)退潮的資本和捉襟見(jiàn)肘的經(jīng)濟(jì)實(shí)力，有人選擇停掉還遙遙無(wú)期的在研項(xiàng)目，有人收緊開(kāi)支裹緊棉衣過(guò)冬。

在醫(yī)藥行業(yè)和資本市場(chǎng)都摸爬滾打多年的李小羿坦言已經(jīng)見(jiàn)慣了這種潮起潮退。李小羿坦言，上市企業(yè)的優(yōu)勢(shì)是可以被資本看到，但資本的支持不會(huì)沒(méi)完沒(méi)了。且不同市場(chǎng)的資本視角是不同的，如美國(guó)資本市場(chǎng)會(huì)看到一個(gè)好的臨床數(shù)據(jù)或完成不同臨床試驗(yàn)的節(jié)點(diǎn)，給予獎(jiǎng)勵(lì)。但國(guó)內(nèi)來(lái)說(shuō)，更重要的是看到成果，看這個(gè)產(chǎn)品賣得怎么樣。

“對(duì)一個(gè)企業(yè)來(lái)說(shuō)，最重要的任務(wù)首先是生存，是盡快有現(xiàn)金流。所以我們一定要有產(chǎn)品可以盡快讓大家看到，這樣才能給自己爭(zhēng)取時(shí)間。而做純粹的新藥需要更多時(shí)間、更多耐心，更多的是企業(yè)要保證自己經(jīng)得起一些失敗。”

兆科眼科的財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)顯示，自去年4月上市后，憑借IPO募集資金，目前公司擁有超過(guò)20億元現(xiàn)金儲(chǔ)備支持未來(lái)2~3年的產(chǎn)品研發(fā)。今年上半年，公司研發(fā)支出為1.01億元。公司預(yù)計(jì)，除多個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入Ⅲ期臨床需要增加研發(fā)投入外，2022年還將增加銷售和營(yíng)銷支出，來(lái)支持產(chǎn)品商業(yè)化的落地。

李小羿表示，兆科眼科希望盡快通過(guò)自己的商業(yè)化實(shí)現(xiàn)自身造血循環(huán)，讓公司可以自己運(yùn)轉(zhuǎn)下去。

“很多事情都是鐘擺效應(yīng)，最后停留在中間位置。這其實(shí)就是大浪淘沙之后回歸理性，對(duì)于一些真正去做研發(fā)創(chuàng)新的企業(yè)，這是好事。估值瘋狂的時(shí)候，一家公司融到很多錢的壓力也很大，原本應(yīng)該做得更扎實(shí)的東西會(huì)去求速度，并不是好事。”

李小羿最后說(shuō)：“鐘擺反復(fù)的過(guò)程中，大家應(yīng)該更清楚地認(rèn)識(shí)到醫(yī)藥行業(yè)的特性，這樣行業(yè)才能健康發(fā)展。如果外界對(duì)我們抱有不現(xiàn)實(shí)的期望，那么很快就會(huì)失望，行業(yè)也會(huì)失去支持，這實(shí)際上是一個(gè)惡性循環(huán)。”