每經(jīng)記者 林姿辰  金喆    每經(jīng)編輯 張海妮    

圖片來源：攝圖網(wǎng)-401695570

“能買到默沙東的嗎？或者阿茲夫定也行。”60多歲的李明（化名）在被醫(yī)院告知年近九旬的老父親核酸呈陽性以后，急切地找在湖南某醫(yī)院工作的老同學(xué)幫忙。對(duì)方很快回復(fù)，已經(jīng)買不到輝瑞新冠藥Paxlovid了，李明顧不上寒暄，直接找老同學(xué)追問。

李明沒有學(xué)過醫(yī)，也沒有研究過Paxlovid、莫諾拉韋膠囊和阿茲夫定三種藥有什么區(qū)別，他只是刷視頻的時(shí)候看到這幾個(gè)詞，知道它們是治療新冠用的。李明的想法很簡單，哪怕去找黃?；ǜ邇r(jià)錢，只要能買到藥給老爺子用就行。如果條件允許，他打算再買點(diǎn)留著備用。

隨著不同城市進(jìn)入感染高峰，新冠治療藥物在院外市場早已“一藥難求”，幾乎只要是家里有老人家或基礎(chǔ)疾病的人，都在打聽買藥渠道。《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者了解到，目前美國輝瑞公司的新冠藥Paxlovid在院外報(bào)價(jià)最高，但也最難買到；真實(shí)生物的阿茲夫定在部分渠道有貨，但供應(yīng)也很緊張；默沙東的莫諾拉韋膠囊還沒有在市面上流通。

對(duì)于3款在效果、安全性和可及性方面有較大區(qū)別的藥物，普通人能直接買來使用嗎？答案是否定的，這3種藥都屬于處方藥，一定按醫(yī)囑用藥。

新冠治療藥不是“神藥”

李明的父親感染新冠后，沒有發(fā)熱，只表現(xiàn)出食欲不振。但李明還是很著急，希望趕緊用藥把父親體內(nèi)的病毒壓下去。實(shí)際上，很多到處找藥的人跟他一樣，可能連藥物的名字、機(jī)理都沒有研究過，就把所有希望都寄托到“神藥”上。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者了解到，國內(nèi)獲批的三款藥物，在藥物機(jī)理上有很大區(qū)別。

Paxlovid是市面上最難搶的一種，黃牛報(bào)價(jià)一盒幾萬元。它由奈瑪特韋片和利托那韋片組合包裝，其中有效抗病毒藥物是奈瑪特韋，屬于3CL蛋白酶抑制劑。廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院呼吸內(nèi)科副主任醫(yī)師、博士袁偉鋒對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者解釋，只有病毒才有3CL蛋白酶，抑制劑的作用就是停止病毒復(fù)制。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，新冠起病前5天是病毒復(fù)制的高峰期，在這期間服用Paxlovid可以停止病毒復(fù)制，人體免疫系統(tǒng)內(nèi)的T細(xì)胞會(huì)在這期間發(fā)揮作用來不斷消滅病毒，部分病毒也因停止復(fù)制而自動(dòng)分解，最終達(dá)到病毒載量下降的結(jié)果。

莫諾拉韋和阿茲夫定的藥物機(jī)理相似，都屬于口服聚合酶（RdRp）抑制劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)上是核苷類似物。這兩款藥物進(jìn)入人體后會(huì)參與病毒復(fù)制，但新冠病毒的RNA聚合酶不能在此類核苷類似物的基礎(chǔ)上繼續(xù)進(jìn)行核酸的復(fù)制，導(dǎo)致新冠病毒復(fù)制中止，人體免疫系統(tǒng)也能不斷消滅病毒，部分病毒也因停止復(fù)制而自動(dòng)分解。

既然三種藥物都能阻斷病毒復(fù)制，在作用原理上又有什么區(qū)別？袁偉鋒說，Paxlovid是專門針對(duì)新冠病毒的3CL蛋白開發(fā)的，可以把Paxlovid比作子彈，對(duì)新冠病毒“一打一個(gè)準(zhǔn)”，對(duì)人體其他細(xì)胞影響小，增加劑量就可以消滅很多病毒。而莫諾拉韋和阿茲夫定是廣譜抗病毒藥物（記者注：莫諾拉韋對(duì)冠狀病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、寨卡病毒及埃博拉病毒等多種病毒都有效，阿茲夫定可用于艾滋病治療，均屬廣譜抗病毒藥物），就像是大炮，雖然對(duì)病毒殺傷力大，雖然能殺滅新冠病毒，如果為了殺死更多新冠病毒而提高用量，對(duì)人體健康會(huì)造成傷害。

中國有句古話：“是藥三分毒。”臨床醫(yī)生也再三強(qiáng)調(diào)不要把新冠藥“神化”，要警惕藥物的副作用。

因?yàn)?CL蛋白酶僅存在于病毒上，Paxlovid對(duì)人體的副作用最小。阿茲夫定和莫諾拉韋對(duì)肝功能有影響，另外這兩種藥是核苷類似物，可能會(huì)有生殖毒性，會(huì)對(duì)胚胎發(fā)育有影響。因?yàn)椴缓蟼惱?，目前這個(gè)研究還沒有在人體開展，但已經(jīng)在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了這種風(fēng)險(xiǎn)。

上述藥物的說明書提示，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出了生殖毒性，可能會(huì)對(duì)胚胎生長及生育產(chǎn)生影響，不可以在備孕期、孕婦或者兒童群體使用。

“為什么大家都知道輝瑞的藥，因?yàn)樗菍ｉT針對(duì)新冠病毒研發(fā)的藥，其他兩種都是廣譜抗病毒藥物。”袁偉鋒表示，Paxlovid的臨床研究數(shù)據(jù)比較充分，顯示出在減少重癥率、治病率上有明顯優(yōu)勢。阿茲夫定和莫諾拉韋目前還未與Paxlovid做專門的頭對(duì)頭研究，并且兩款藥物的藥物有效性不如Paxlovid，而這也是全球新冠口服藥治療普遍以Paxlovid為主，莫諾拉韋為輔的主要原因。

數(shù)據(jù)顯示，在出現(xiàn)癥狀后3天或5天內(nèi)服用Paxlovid可降低新冠相關(guān)住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)89%和88%，莫諾拉韋可降低30%~50%的住院/死亡風(fēng)險(xiǎn)，可降低89%~100%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。1月3日，默沙東方面人士對(duì)記者表示，在沒有頭對(duì)頭對(duì)照試驗(yàn)的情況下，推測莫諾拉韋相較其他療法的有效性并不合適，但國內(nèi)臨床醫(yī)生對(duì)這兩款藥的效果已經(jīng)形成認(rèn)知。

不過，就算是能夠減少90%患者變?yōu)橹匕Y的Paxlovid，也不能被冠以“神藥”，它最大的問題、也是最受關(guān)注的就在于與其它藥物的相互作用。根據(jù)全球最大中立藥物信息網(wǎng)站Drugs.com的統(tǒng)計(jì)，目前至少有634種藥物已知與Paxlovid存在不同程度的藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)，其中有236種屬于高風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)用風(fēng)險(xiǎn)高于獲益；359種中風(fēng)險(xiǎn)，僅在特殊情況下聯(lián)用。

默沙東方面對(duì)記者表示，患者應(yīng)該向其醫(yī)生咨詢，哪種療法或藥物更適合他們。在采訪中，袁偉鋒也再三提到，這三款是處方藥，用藥均需要接受醫(yī)生嚴(yán)格的專業(yè)指導(dǎo)。

資料來源：《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者根據(jù)三種藥物說明書制表 

有發(fā)展為重癥傾向的才吃藥

臨床醫(yī)生對(duì)Paxvoid如此謹(jǐn)慎，與院外“一藥難求”的情況形成天壤之別。李明找老同學(xué)買藥時(shí)，有個(gè)細(xì)節(jié)讓他印象很深，同學(xué)再三詢問他父親出現(xiàn)癥狀的時(shí)間，并告知他，通常情況下，如果感染超過5天，輝瑞的藥效果不明顯。

實(shí)際上，并不是所有人都需要在感染新冠后使用口服藥。

“這幾種藥都是以出現(xiàn)癥狀為界，有發(fā)展為重癥傾向的才吃，只有核酸、抗原呈陽性、沒有癥狀的，不需要服用。”袁偉鋒說，很多人先有發(fā)燒、咳嗽癥狀，這時(shí)就建議去做當(dāng)前流行疾病的核酸、抗原檢測，核酸為主、抗原為輔，在大流行期間可以做抗原。符合條件的應(yīng)遵醫(yī)囑盡快服用Paxlovid或莫諾拉韋。

確定了適合服藥的人群，什么時(shí)候吃藥效果最好？《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者從3款藥物說明書中看到，Paxlovid和莫諾拉韋的用法、用量相似，其在國內(nèi)獲批適應(yīng)癥均面向“成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度新冠患者”，而且都應(yīng)該在新冠確診以及出現(xiàn)癥狀后5天內(nèi)盡快服用，每12小時(shí)口服一次，連續(xù)服用5天。 

為什么臨床專家都建議要在5天內(nèi)服用Paxlovid？羅格斯大學(xué)Ernest Mario藥學(xué)院藥物化學(xué)系的王俊博士曾表示，Paxlovid必須在出現(xiàn)癥狀5天內(nèi)服用，否則療效會(huì)大打折扣。原因是病毒體內(nèi)載量在感染前期達(dá)到最高值，等到出現(xiàn)癥狀一周左右的時(shí)候開始下降。這個(gè)時(shí)候病毒對(duì)人體造成的損傷是無法依靠抗病毒藥物來修復(fù)的。

但阿茲夫定在服藥時(shí)間上沒有明確要求。袁偉鋒提到，目前阿茲夫定沒有在癥狀出現(xiàn)5天內(nèi)服用的時(shí)間限制，但3款藥物的吃藥時(shí)機(jī)都要以新冠確診及癥狀出現(xiàn)為界限，且患者應(yīng)該是伴有發(fā)展為重癥的高風(fēng)險(xiǎn)因素，如果患者的新冠病毒抗原或者核酸檢測為陽性卻沒有出現(xiàn)癥狀，或者不具有發(fā)展為重癥的高風(fēng)險(xiǎn)因素，就無需用抗病毒藥物治療。

他還指出，對(duì)于新冠檢測陽性已滿（超）5天的新冠患者，其體內(nèi)的新冠病毒復(fù)制已經(jīng)過了高峰期，服藥的效果已經(jīng)不再明顯，獲益不再大于風(fēng)險(xiǎn)，理論上無需繼續(xù)服藥，尤其是聯(lián)合用藥有諸多限制的Paxlovid；如果患者仍有明顯癥狀，也可以選擇阿茲夫定。 

值得一提的是，目前業(yè)內(nèi)并沒有發(fā)現(xiàn)這3種新冠口服藥具有耐藥性。換言之，如果此前感染過新冠病毒且服用3種新冠口服藥轉(zhuǎn)陰的患者，在感染新毒株后新冠檢測再次為陽性，仍可繼續(xù)服用之前選擇過的新冠口服藥而無需擔(dān)心藥物失效。

3款新冠口服藥各有軟肋

雖然Paxlovid的療效最好，但它不是一款完美的新冠藥。袁偉鋒告訴記者，聯(lián)合用藥時(shí)的藥物相互作用是Paxlovid的軟肋，而阿茲夫定和莫諾拉韋在該方面并不明顯。

“這個(gè)藥（Paxlovid）是通過CYP-3A4這種酶去代謝的，有很多藥會(huì)影響到CYP-3A4的代謝，有些會(huì)增加CYP-3A4代謝能力，有些是抑制CYP-3A4代謝能力，這都會(huì)影響到Paxlovid有效成分奈瑪特韋的血藥濃度，增加代謝能力的會(huì)讓奈瑪特韋濃度下降，治療新冠的療效就會(huì)下降；降低代謝的會(huì)導(dǎo)致奈瑪特韋的血藥濃度更高，容易導(dǎo)致藥物中毒。”

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科主任、主任醫(yī)師葉楓在1月4日向包括《每日經(jīng)濟(jì)新聞》在內(nèi)的媒體表示，Paxlovid的合并用藥有比較多的注意事項(xiàng)。它是一個(gè)處方藥，尤其是跟一些心血管藥物聯(lián)合應(yīng)用的時(shí)候要慎重，比如說他汀類的藥物，辛伐他汀是禁用的；如果是降脂藥，在服藥5天之內(nèi)停用也是沒有問題的；還有一些抗凝、抗血小板的藥物，像阿司匹林不受影響，而氯吡格雷、利伐沙班，禁止合用，這個(gè)時(shí)候就要去換藥，進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整；還有，有些降壓藥（如氨氯地平、硝苯地平）劑量是要減半，或者是換用其他類型的降壓藥；除此之外可能還有一些鎮(zhèn)靜藥、支氣管擴(kuò)張劑沙美特羅、抗結(jié)核的利福平也都是禁止合用的。

同時(shí)，還要知道Paxlovid的禁忌癥，患者如果是腎功能不全，輕到中度的要減量，重度腎功能不全則不建議用。此外，有嚴(yán)重的肝功能不全及對(duì)該藥中的活性成分或任何輔料過敏的患者均不建議使用的。這里面有很多細(xì)節(jié)問題，建議咨詢醫(yī)生以指導(dǎo)合理用藥。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者也注意到，Paxlovid的說明書中有詳細(xì)的藥物相互作用表格，其中有些藥可以用，有些藥需謹(jǐn)慎用，還有些藥禁止聯(lián)用。其中“禁止與本品聯(lián)用的藥品”多達(dá)19類，包括鎮(zhèn)痛劑、抗心絞痛藥、抗癌藥等。

資料來源：《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者根據(jù)藥物說明書制表 

袁偉鋒告訴記者，高血脂、高血壓、帕金森、糖尿病等是在老年人群高發(fā)的基礎(chǔ)病，一般來說有多種可供選擇的治療藥物，如果醫(yī)生判斷新冠患者病情需要使用Paxlovid，一般需要調(diào)整患者服用Paxlovid期間的基礎(chǔ)病治療藥物以避免藥物相互作用的影響。

莫諾拉韋和阿茲夫定屬于核苷酸類似物，和其他藥物的相互作用不多。 

1月2日，默沙東方面對(duì)記者表示，在莫諾拉韋Ⅲ期試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，試驗(yàn)并未排除正在使用常見藥物（包括高度依賴CYP3A4清除的藥物或者CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑）的患者。唯一被禁用至第29天的藥物是新冠治療藥物（包括所有單克隆抗體和瑞德西韋）。莫諾拉韋作為單一療法進(jìn)行研究（設(shè)計(jì)為單藥即可起效的藥物，無需與其他藥物聯(lián)用），沒有食物攝入限制，也無需因腎或肝功能受損調(diào)整劑量。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，也沒有發(fā)現(xiàn)已知的莫諾拉韋藥物相互作用。 

但是，這3種新冠口服藥都可以與布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚這兩款退燒藥同時(shí)使用。1月2日，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染內(nèi)科及肝病中心副主任、疑難感染病中心主任彭劼對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者解釋稱，這兩款退燒藥是對(duì)癥下藥，緩解的是新冠癥狀；抗病毒藥物是從根本上打擊新冠病毒。

葉楓也提及，針對(duì)病毒性肺炎需要抗病毒治療，無論是Paxlovid還是阿茲夫定，還是單克隆中合抗體，在國內(nèi)外都是處方藥。因此，居家可以備用的就是對(duì)癥支持的藥物。首先就是退熱藥，因?yàn)槟壳白畛Ｒ姷陌Y狀就是發(fā)熱，像布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚。除此之外，常見的癥狀包括咳嗽，如果患者干咳伴流清涕，可復(fù)用美敏偽麻黃堿口服液（惠菲寧）；但如果咳嗽氣道有分泌物，可能給阿斯美加上一些化痰藥，氨溴索。咽痛明顯的，則可以給予一些清咽滴丸、六神丸，這些都是對(duì)癥治療為主的備用藥物。

除了目前已經(jīng)獲批的3款藥物，我國還有多款新冠治療藥物的臨床試驗(yàn)在推進(jìn)中。我們相信，隨著科學(xué)家對(duì)病毒的認(rèn)知加深，我們將在新冠病毒的防治上找到更多方法。