每經(jīng)記者 陳星    每經(jīng)編輯 陳俊杰    

近日，原研廠家諾和諾德提交了司美格魯肽注射液減重適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)并獲受理。這意味著，原本用于降糖的司美格魯肽注射液有望在國(guó)內(nèi)“名正言順”用于減肥。

此前，該藥物已經(jīng)在減肥市場(chǎng)名聲大噪。不管是國(guó)外的獲批后用藥，還是國(guó)內(nèi)的超適應(yīng)癥用藥，司美格魯肽已經(jīng)是引爆減肥市場(chǎng)的現(xiàn)象級(jí)藥物，甚至一度出現(xiàn)全球性短缺。

此前，諾和諾德已經(jīng)通過(guò)投建新工廠等形式擴(kuò)張司美格魯肽注射液產(chǎn)能，但目前，該產(chǎn)品的供應(yīng)緊張仍未得到明顯緩解。在新適應(yīng)癥于國(guó)內(nèi)獲批后，糖尿病人的用藥需求如何保證？以及如何守住減重“紅線”，避免非適應(yīng)癥人群濫用藥物減肥。針對(duì)上述問(wèn)題，諾和諾德方面獨(dú)家回復(fù)了《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者。

減肥可以“名正言順”打針了？ 司美格魯肽減重適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲受理

司美格魯肽注射液有望在國(guó)內(nèi)正式用于減肥。

6月3日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心網(wǎng)站顯示，諾和諾德的治療用生物制品司美格魯肽注射液的上市申請(qǐng)獲得受理。此次新適應(yīng)癥是作為低卡路里飲食和增加體力活動(dòng)的輔助治療用于初始體重指數(shù)(BMI)≥30kg/m2(肥胖)，或≥27kg/m2且<30kg/m2(超重)并且伴有至少一種與超重相關(guān)合并癥的成人患者。

作為一種GLP-1受體激動(dòng)劑，司美格魯肽首先用于降糖。2017年，司美格魯肽（商品名為Ozempic®，在中國(guó)的商品名為諾和泰®）獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督局（FDA）的批準(zhǔn)，用于治療2型糖尿病患者。2021年6月，諾和諾德宣布，F(xiàn)DA批準(zhǔn)司美格魯肽（每周1次，皮下注射2.4mg，商品名為Wegovy®）的減重適應(yīng)癥。即該產(chǎn)品可用于慢性體重管理，適用于伴有至少一種體重相關(guān)合并癥的肥胖（BMI≥30kg/m2），或超重（BMI≥27kg/m2）的成人。至此，司美格魯肽注射液擁有了后來(lái)爆火的“減肥”屬性。

在國(guó)內(nèi)，司美格魯肽于2021年4月獲批用于治療成人2型糖尿病及降低T2DM合并心血管疾病患者的心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)。減重適應(yīng)癥上市申請(qǐng)正式獲批前，司美格魯肽在國(guó)內(nèi)用于減重均屬于超適應(yīng)癥用藥。但由于名人宣傳、社交平臺(tái)傳播等效應(yīng)，司美格魯肽在國(guó)內(nèi)已經(jīng)掀起了一場(chǎng)減肥風(fēng)暴。超適應(yīng)癥用藥、電商平臺(tái)買藥、非超重肥胖人群用藥等情況屢見(jiàn)不鮮。

若此次Wegovy的上市申請(qǐng)最終獲批，司美格魯肽注射液將有望在國(guó)內(nèi)“名正言順”用于減肥，帶給諾和諾德的市場(chǎng)空間無(wú)疑是值得想象的。目前，我國(guó)僅有奧利司他一種藥物獲批用于減重，但該藥物減重效果有限、副作用較明顯，在市場(chǎng)上應(yīng)用范圍有限。

2022年，諾和諾德司美格魯肽在中國(guó)收入達(dá)到21.96億丹麥克朗，約人民幣20.85億元。這還僅僅是它在中國(guó)的第一個(gè)完整銷售年且只有一個(gè)適應(yīng)癥獲批的情況下。

諾和諾德今年一季度財(cái)報(bào)顯示，報(bào)告期內(nèi)，司美格魯肽三個(gè)劑型合計(jì)貢獻(xiàn)了42.4億美元銷售收入。其中，降糖用司美格魯肽注射液Ozempic銷售額為29.1億美元；減肥用司美格魯肽注射液Wegovy銷售額為6.7億美元，同比大增225%；口服降糖藥司美格魯肽片Rybelsus銷售額為6.5億美元。

另外，諾和諾德還在近期公布了口服版司美格魯肽用于減重的三期臨床數(shù)據(jù)。在這項(xiàng)名為OASIS 1的三期臨床中，共納入667例患有肥胖/超重并伴有至少一種合并癥的成年人。經(jīng)過(guò)68周的用藥后，司美格魯肽50mg組患者的體重減輕15.1%。按照患者的平均基線體重為105.4kg計(jì)算，68周后患者體重減輕15.92kg。

競(jìng)爭(zhēng)者迎頭追趕 諾和諾德加速提升司美格魯肽“天花板”

從發(fā)布口服劑型的積極臨床試驗(yàn)結(jié)果，到中國(guó)減重適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲受理，明顯能看出，目前在減重市場(chǎng)占據(jù)優(yōu)勢(shì)地位的諾和諾德在加快腳步。

催促諾和諾德的頭號(hào)動(dòng)力，或來(lái)自禮來(lái)制藥的GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)長(zhǎng)效制劑替爾泊肽。

去年5月，替爾泊肽獲得FDA批準(zhǔn)上市，年內(nèi)實(shí)現(xiàn)銷售額4.83億美元。2022年9月，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)顯示，替爾泊肽注射液在國(guó)內(nèi)申報(bào)上市，用于在飲食控制和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

在減重方面，今年2月，禮來(lái)宣布替爾泊肽在中國(guó)肥胖或超重成人中開展的III期試驗(yàn)SURMOUNT-CN達(dá)到主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵性次要終點(diǎn)。該試驗(yàn)治療72周時(shí)，替爾泊肽的平均體重降幅在5mg、10mg和15mg劑量組為分別為15.0%、19.5和20.9%。這意味著替爾泊肽叩響國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的腳步也已臨近，外界認(rèn)為，替爾泊肽將與司美格魯肽爭(zhēng)奪“減肥王者”的寶座。

減重市場(chǎng)想象力驚人，國(guó)內(nèi)眾多廠商也快速跟進(jìn)。尤其值得注意的是，為了爭(zhēng)取早日上市的時(shí)間，華東醫(yī)藥此前遞交了諾和諾德司美格魯肽專利無(wú)效申請(qǐng)。該申請(qǐng)于去年9月被國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局判定司美格魯肽核心專利CN200680006674.6全部無(wú)效。

對(duì)此，諾和諾德在2022年財(cái)報(bào)中也提到，中國(guó)專利將于2026年到期，但已被中國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局判定無(wú)效，公司已就國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局的這一決定上訴至北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院，后續(xù)將進(jìn)入知識(shí)產(chǎn)權(quán)訴訟階段。

針對(duì)這一訴訟進(jìn)展，諾和諾德方面對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，“目前該訴訟還在北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院審理之中”。該訴訟結(jié)果將直接影響國(guó)產(chǎn)司美格魯肽制劑上市時(shí)間，也將影響原研司美格魯肽上市后能享有多長(zhǎng)的市場(chǎng)紅利期。

而除了已經(jīng)上市的國(guó)產(chǎn)利拉魯肽制劑和臨床中的國(guó)產(chǎn)司美格魯肽產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)布局了GLP-1靶點(diǎn)創(chuàng)新產(chǎn)品的企業(yè)數(shù)量也超過(guò)10家。

丁香園Insight數(shù)據(jù)庫(kù) 國(guó)內(nèi)進(jìn)入臨床階段 GLP-1 類新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)分布（部分）

根據(jù)諾和諾德在2022年年報(bào)中列舉出的戰(zhàn)略目標(biāo)——“到2025年，肥胖領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)超過(guò)250億丹麥克朗（約合37.2億美元）的銷售額”。要實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，諾和諾德在市場(chǎng)準(zhǔn)入和劑型創(chuàng)新方面都按下了快進(jìn)鍵。

減重適應(yīng)癥還未獲批糖尿病人就“缺藥”了 諾和諾德做好產(chǎn)能準(zhǔn)備了嗎？

對(duì)于國(guó)內(nèi)肥胖及超重人群而言，司美格魯肽減重適應(yīng)癥獲受理是一個(gè)好消息。但對(duì)于已經(jīng)在使用該制劑的糖尿病患者而言，卻未必。

去年4月，澳大利亞藥物管理局（TGA）就收到來(lái)自患者及醫(yī)生群體反饋的司美格魯肽短缺信息。由于司美格魯肽的減重適應(yīng)癥在澳大利亞未獲批，因此 TGA 在警告中禁止將司美格魯肽用于減肥，并要求醫(yī)生與藥師在藥品短缺的狀態(tài)下優(yōu)先供應(yīng)2型糖尿病患者。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間今年3月13日，歐洲藥品管理局(EMA)發(fā)布官方聲明表示，諾和諾德生產(chǎn)的降糖針?biāo)久栏耵旊膶⒚媾R較長(zhǎng)時(shí)間的短缺，并預(yù)計(jì)持續(xù)整個(gè)2023年。EMA還稱，司美格魯肽雖會(huì)繼續(xù)增加供應(yīng)，但不確定何時(shí)才能滿足市場(chǎng)需求。與此同時(shí)，司美格魯肽被要求首先供應(yīng)給糖尿病患者，而不是將其用于減重的人群。

在國(guó)內(nèi)的社交平臺(tái)上，也有糖尿病患者或家屬表示，醫(yī)院的司美格魯肽制劑出現(xiàn)缺貨、斷貨，自己只能放棄醫(yī)保報(bào)銷價(jià)格，高價(jià)找代購(gòu)或者在電商平臺(tái)購(gòu)入司美格魯肽，還面臨貨源不穩(wěn)定、質(zhì)量無(wú)保證等問(wèn)題。

為了應(yīng)對(duì)司美格魯肽短缺，公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)已經(jīng)做出應(yīng)對(duì)?！睹咳战?jīng)濟(jì)新聞》記者此前在公立醫(yī)院走訪發(fā)現(xiàn)，部分公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)已經(jīng)收緊了對(duì)司美格魯肽的使用。比如限制內(nèi)分泌科以外的科室醫(yī)生處方權(quán)、只有住院糖尿病人才能經(jīng)審核開具司美格魯肽等。

那么，若司美格魯肽的減重適應(yīng)癥成功獲批，諾和諾德是否做好了準(zhǔn)備應(yīng)對(duì)可能加劇的供應(yīng)緊張？

據(jù)了解，在原料方面，諾和諾德一直獨(dú)攬了司美格魯肽中間體（API）的生產(chǎn)。而在CDMO方面，諾和諾德將司美格魯肽的灌裝交由比利時(shí)CDMO企業(yè)Catalent負(fù)責(zé)。但此前的產(chǎn)能顯然無(wú)法滿足市場(chǎng)對(duì)司美格魯肽的需求。

因此，在原料方面，諾和諾德通過(guò)修建新廠等方式擴(kuò)大API產(chǎn)能，如早前諾和諾德宣布在丹麥卡倫堡投資2.58億美元新建三家工廠。但外界有聲音認(rèn)為，在2027年卡倫堡新工廠落成之前，諾和諾德可能將面對(duì)供應(yīng)緊張的局面。而在CDMO方面，2022年11月，諾和諾德宣布Catalent有兩個(gè)新的CDMO基地通過(guò)了FDA的審核，馬上將開工生產(chǎn)司美格魯肽。

對(duì)于如何緩解供應(yīng)短缺的問(wèn)題，諾和諾德方面對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，2023年，公司已經(jīng)增加了諾和泰®在中國(guó)市場(chǎng)的供應(yīng)，力求更好地幫助中國(guó)2型糖尿病患者。此外，公司正在通過(guò)提升現(xiàn)有產(chǎn)能和增加投資擴(kuò)產(chǎn)，盡全力滿足司美格魯肽在全球的醫(yī)療需求。

在司美格魯肽持續(xù)供應(yīng)緊張的局面下，市場(chǎng)點(diǎn)燃了對(duì)司美格魯肽原料藥及多肽類CDMO企業(yè)的熱情。今年5月23日，科創(chuàng)板上市公司諾泰生物發(fā)布公告，與一家歐洲專注于創(chuàng)新藥物的大型藥企簽訂的1.02億美元主服務(wù)及供貨。諾泰生物是主要從事多肽和小分子的代工生產(chǎn)，這一大單讓人聯(lián)想到諾和諾德。公告發(fā)布當(dāng)日，諾泰生物收漲12.98%。

雖然諾泰生物快速回應(yīng)稱，合作伙伴不是諾和諾德。司美格魯肽減重適應(yīng)癥獲受理后的6月6日，諾泰生物仍收漲11.49%。

但對(duì)于公司是否考慮或正在與國(guó)內(nèi)的CDMO企業(yè)洽談合作的問(wèn)題，諾和諾德方面沒(méi)有給出回應(yīng)。

適應(yīng)癥還未獲批已存“濫用”風(fēng)險(xiǎn) 諾和諾德提醒合理用藥

另一方面，雖然司美格魯肽在獲受理的適應(yīng)癥申請(qǐng)中明確規(guī)定了患者人群的BMI指數(shù)，但在其未獲批就已經(jīng)被大量使用的背景下，新適應(yīng)癥的獲批是否將進(jìn)一步降低用藥門檻，加劇潛在的濫用風(fēng)險(xiǎn)？

南方醫(yī)院普外科主治醫(yī)師朱滿生在過(guò)去一年拒絕了大多數(shù)找他開司美格魯肽的患者，因?yàn)樗齻冎皇怯猩聿慕箲]，并不適合使用司美格魯肽。去年9月，朱滿生錄制了一條短視頻，不要亂打司美格魯肽。

但醫(yī)院嚴(yán)控處方的同時(shí)，互聯(lián)網(wǎng)成為了司美格魯肽濫用的疏漏之地——處方根本不構(gòu)成購(gòu)買司美格魯肽的障礙?！睹咳战?jīng)濟(jì)新聞》記者在某電商平臺(tái)搜索“司美格魯肽”后出現(xiàn)了不同商家陳列的諾和泰，雖然這里的價(jià)格比醫(yī)保報(bào)銷后的價(jià)格貴1~2倍，但很多店鋪月銷量在1000支以上。不過(guò)，如果要購(gòu)買，藥店的頁(yè)面會(huì)提示，需聯(lián)系客服開處方。先后不到十分鐘，記者即獲得了兩張可用于購(gòu)買司美格魯肽注射液的處方。

如果滿足用藥指征，朱滿生也會(huì)給病人開司美格魯肽減肥。根據(jù)2022年6月28日廣東省藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《超藥品說(shuō)明書用藥目錄（2022版）》，BMI超過(guò)27kg/m2且合并肥胖相關(guān)合并癥，或BMI超過(guò)30kg/m2的單純性肥胖人群（與司美格魯肽減重適應(yīng)癥的BMI規(guī)定一致）就可以考慮使用司美格魯肽進(jìn)行減重，但前提是排除甲狀腺髓樣癌及胰腺炎病史，且近期沒(méi)有備孕計(jì)劃。但朱滿生強(qiáng)調(diào)，即使符合用藥指征，也應(yīng)該了解到藥物作用的局限性與副作用，盲目用藥對(duì)人體傷害極大。

在社交平臺(tái)上，大量使用者的“吐槽”已經(jīng)出現(xiàn)。包括胃腸道反應(yīng)大，上吐下瀉；進(jìn)食困難，吃一點(diǎn)就想吐；用藥無(wú)效或停藥后體重反彈快等。

諾和諾德此次遞交的適應(yīng)癥申請(qǐng)也明確規(guī)定——使用者“初始體重指數(shù)(BMI)≥30kg/m2(肥胖)，或≥27kg/m2且<30kg/m2(超重)并且伴有至少一種與超重相關(guān)合并癥”，這一規(guī)定與FDA批準(zhǔn)的減重適應(yīng)癥標(biāo)準(zhǔn)一致。

中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)碩士、原北京和睦家康復(fù)醫(yī)院藥房主任冀連梅此前接受媒體采訪時(shí)表示，司美格魯肽用于減肥時(shí)，其適應(yīng)癥是嚴(yán)格的，體重指數(shù)須在27-29.9之間，且伴有至少一種體重相關(guān)疾??；或是要大于30，即已被診斷為肥胖患者，“實(shí)際上，在國(guó)內(nèi)符合上述標(biāo)準(zhǔn)的人群卻并不多”。

對(duì)于盲目用藥和藥物濫用，諾和諾德方面也表示，包括司美格魯肽在內(nèi)的GLP-1類藥物均為處方藥。處方藥有嚴(yán)格的審批流程，任何適應(yīng)癥均必須建立在嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)的基礎(chǔ)之上，并經(jīng)過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審批后才能上市；須由國(guó)家衛(wèi)生行政部門規(guī)定或?qū)彾?，憑醫(yī)師或其它有處方權(quán)的醫(yī)療專業(yè)人士開寫處方后憑處方購(gòu)買，并在醫(yī)師、藥師或其它有資質(zhì)的醫(yī)療專業(yè)人士指導(dǎo)下合理用藥。請(qǐng)患者嚴(yán)格按照醫(yī)生處方用藥并通過(guò)正規(guī)授權(quán)渠道購(gòu)藥，以確保用藥的有效和安全性。

減肥藥物的使用不應(yīng)盲目。記者注意到，CDE于2021年底發(fā)布的《體重控制藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡(jiǎn)稱《原則》）就特別指出，由于超重和肥胖是慢性代謝性疾病，長(zhǎng)期的藥物干預(yù)需重點(diǎn)考察對(duì)肝、腎、心血管等系統(tǒng)的影響。近年來(lái)相繼撤市的多種減肥藥物暴露出可導(dǎo)致成癮性、依賴性、增加心血管安全性風(fēng)險(xiǎn)等。

封面圖片來(lái)源：視覺(jué)中國(guó)-VCG41N1399705284