每經(jīng)記者 金喆    每經(jīng)編輯 梁梟    

國(guó)產(chǎn)PD-1藥物的“出海”之路又遇坎坷。9月19日晚間，百濟(jì)神州（688235.SH，股價(jià)138.9元，市值1909.64億元）宣布，已與諾華制藥集團(tuán)（以下簡(jiǎn)稱諾華）簽訂了終止合作協(xié)議，即諾華退還PD-1藥物替雷利珠單抗在美國(guó)、歐盟成員國(guó)等國(guó)家/地區(qū)的全球化開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)益。

9月20日，諾華方面向《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者發(fā)來(lái)聲明表示，自雙方于2021年1月達(dá)成協(xié)議以來(lái)，PD-1抑制劑的市場(chǎng)發(fā)生了很大變化?；诖耍Z華重新評(píng)估了在該領(lǐng)域的戰(zhàn)略，決定終止該協(xié)議。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，替雷利珠單抗不是首款被海外巨頭“退貨”的國(guó)產(chǎn)PD-1藥物。醫(yī)藥行業(yè)資深人士“阿基米德”在接受記者采訪時(shí)表示，中國(guó)創(chuàng)新藥要獨(dú)立走向國(guó)際舞臺(tái)，做國(guó)際多中心臨床研究是必由之路。

諾華為何放棄替雷利珠單抗

作為腫瘤免疫治療的代表性產(chǎn)品，PD-（L）1市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)一直相當(dāng)激烈。今年上半年，百濟(jì)神州替雷利珠單抗實(shí)現(xiàn)銷售額18.36億元，同比增長(zhǎng)46.76%，領(lǐng)跑其它同類產(chǎn)品。

海外市場(chǎng)方面，替雷利珠單抗進(jìn)度也處于第一梯隊(duì)。9月19日，百濟(jì)神州宣布替雷利珠單抗作為單藥用于治療既往接受過含鉑化療的不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC的成人患者的適應(yīng)癥，已在歐盟獲批上市，成為首款“出海”成功的國(guó)產(chǎn)PD-1藥物。另外，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已受理替雷利珠單抗用于一線治療不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的ESCC患者的適應(yīng)癥上市申請(qǐng)。

然而，這款在中國(guó)市場(chǎng)表現(xiàn)最亮眼的PD-1藥物，卻被跨國(guó)巨頭“退貨”了。諾華在聲明中表示，諾華重新評(píng)估了在該領(lǐng)域的戰(zhàn)略，決定終止該協(xié)議。諾華和百濟(jì)神州一致同意終止替雷利珠單抗的合作和許可協(xié)議。

隨著協(xié)議終止，百濟(jì)神州將重新獲得替雷利珠單抗的所有開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，諾華將負(fù)責(zé)替雷利珠單抗的生產(chǎn)。諾華和百濟(jì)神州致力于共同制定過渡期計(jì)劃，確保替雷利珠單抗的監(jiān)管申請(qǐng)能夠按計(jì)劃繼續(xù)進(jìn)行，并確保各項(xiàng)活動(dòng)的順利交接。此外，百濟(jì)神州將為諾華正在進(jìn)行的替雷利珠單抗臨床試驗(yàn)提供供應(yīng)鏈方面的支持。

諾華還提到：“這一決定將為諾華提供更大的靈活性，以開發(fā)其獨(dú)特的、具有潛在突破性的藥物管線，特別是在已有PD-1治療藥物獲批我們所需適應(yīng)癥的市場(chǎng)，這可以支持我們創(chuàng)新的免疫腫瘤聯(lián)合項(xiàng)目的開發(fā)。”

“阿基米德”接受記者采訪表示，近兩年，全球TOP10藥企中，諾華管線調(diào)整最大，今年一季度就削減了10%非核心管線，以至于腫瘤管線比較單薄，失去與PD-1聯(lián)用的場(chǎng)景，所以放棄替雷利珠單抗也在情理之中。

實(shí)際上，百濟(jì)神州的遭遇不是個(gè)例。在此之前，信達(dá)生物（01801.HK，股價(jià)38.4港元，市值618.39億港元）的信迪利單抗曾被合作方禮來(lái)“退貨”，基石藥業(yè)（02616.HK，股價(jià)1.98港元，市值25.42億港元）的PD-L1藥物舒格利單抗被海外合作方EQRx“拋棄”。

“阿基米德”表示，這類事件對(duì)管線單一的biotech是致命打擊，但百濟(jì)是多管線的平臺(tái)型架構(gòu)，具有較強(qiáng)的容錯(cuò)率。隨著百濟(jì)神州從2024年起，每年推出10個(gè)差異化新分子實(shí)體，發(fā)展的格局就已經(jīng)打開了。

百濟(jì)神州方面在媒體交流會(huì)上表示，替雷利珠單抗在全球的商業(yè)化開發(fā)，仍不排除跟其他公司合作的可能。隨著百濟(jì)神州出海，預(yù)計(jì)市場(chǎng)會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大。針對(duì)商業(yè)化在歐洲的策略和計(jì)劃，團(tuán)隊(duì)目前正在緊鑼密鼓地準(zhǔn)備中，具體的細(xì)節(jié)將在后續(xù)的分享會(huì)上公布。

中國(guó)創(chuàng)新藥如何真正“走出去”

對(duì)于創(chuàng)新藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，在國(guó)內(nèi)激烈的競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境下，走出去是轉(zhuǎn)化業(yè)績(jī)的最好方式。以PD-1為例，同類藥物帕博利珠單抗（“K藥”）今年上半年賣出120.65億美元，另一款產(chǎn)品“O藥”收入為43.47億美元，海外市場(chǎng)的想象空間讓中國(guó)企業(yè)躍躍欲試。

“我們現(xiàn)在出海的路肯定會(huì)有很多挑戰(zhàn)，但是這些挑戰(zhàn)對(duì)我們來(lái)講，都是需要經(jīng)歷的，整個(gè)PD-1全球市場(chǎng)容量還是非常大的。”百濟(jì)神州總裁、首席運(yùn)營(yíng)官兼中國(guó)區(qū)總經(jīng)理吳曉濱說(shuō)，對(duì)于百濟(jì)而言，500億美元的1%就是5億，如果2%的話，就是10億美元，只有2%的市場(chǎng)份額，就非常厲害了。這個(gè)市場(chǎng)容量的機(jī)遇非常大。

阿基米德表示，盡管K藥非常強(qiáng)勢(shì)，PD-1在美上市對(duì)中國(guó)藥企主要是邊際突破，即使分得一個(gè)很小的份額，銷售額都有可能超國(guó)內(nèi)銷售額，而且實(shí)體瘤銷售渠道建立起來(lái)后有利于后續(xù)產(chǎn)品出海。

目前創(chuàng)新藥出海主要包括兩種方式，一是采用對(duì)外權(quán)益許可（License out）形式，與海外藥企合作，降低新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，還可以借助海外藥企的銷售網(wǎng)絡(luò)，幫助國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥快速打入國(guó)際市場(chǎng)。另一種是自主出海形式，企業(yè)在海外開展臨床試驗(yàn)進(jìn)行申報(bào)上市。

第一種“借船出海”是主流方式。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，今年上半年，我國(guó)已有超過20款國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥實(shí)現(xiàn)了License-out，已披露總金額達(dá)143億美元，是去年同期的3倍多。

第二種的最大難點(diǎn)在于產(chǎn)品要有多區(qū)域的臨床數(shù)據(jù)，尤其是歐美人種的數(shù)據(jù)。此前幾個(gè)創(chuàng)新藥產(chǎn)品出海受挫的主要原因，就是因?yàn)榕R床數(shù)據(jù)難以令FDA信服。阿基米德表示，PD-1出海難在需要做國(guó)際多中心臨床研究，耗時(shí)耗錢，替雷利珠單抗在獲得歐盟批準(zhǔn)后，后續(xù)獲得FDA批準(zhǔn)的概率增加。

“阿基米德”也談到，做國(guó)際多中心臨床研究是創(chuàng)新藥出海的必由之路，但如果是與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法“頭對(duì)頭”，成本太高，國(guó)內(nèi)沒有幾個(gè)藥企能夠承擔(dān)。

注：PD-1，programmed cell death protein 1，程序性細(xì)胞死亡蛋白1，一種于T細(xì)胞及pro-B細(xì)胞上表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)受體，可結(jié)合兩種配體PD-L1及PD-L2。PD-1是一種細(xì)胞表面受體，通過防止T細(xì)胞活化向調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對(duì)人體細(xì)胞的反應(yīng)。

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