每經(jīng)記者 陳星    每經(jīng)編輯 魏官紅    

作為近年來(lái)發(fā)展快速的藥械評(píng)價(jià)方法，真實(shí)世界研究引起了國(guó)內(nèi)外藥械監(jiān)管機(jī)構(gòu)及業(yè)界的普遍重視。在政策端、應(yīng)用端和成果端，真實(shí)世界研究均產(chǎn)出了階段性成果，也正不斷總結(jié)出新的經(jīng)驗(yàn)與問(wèn)題。

10月31日，第二屆博鰲國(guó)際藥械真實(shí)世界研究大會(huì)在海南博鰲舉行。2019年，國(guó)家藥監(jiān)局啟動(dòng)中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃，并將真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于藥品醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的研究作為計(jì)劃的重點(diǎn)內(nèi)容。利用海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)先行先試政策，在樂(lè)城率先實(shí)施藥械真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)。

截至目前，共有13個(gè)樂(lè)城真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)品種獲批上市，試點(diǎn)范圍持續(xù)擴(kuò)大，逐步覆蓋腫瘤、免疫、眼科等多個(gè)領(lǐng)域。

大會(huì)上，多個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)代表、與會(huì)專家表示，真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于藥械審評(píng)審批等產(chǎn)品全生命周期監(jiān)管，已經(jīng)成為全球藥械監(jiān)管機(jī)構(gòu)和相關(guān)國(guó)際組織的關(guān)注熱點(diǎn)和探索重點(diǎn)。但在當(dāng)前發(fā)展階段，真實(shí)世界證據(jù)在醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)中，更多的是作為已有臨床證據(jù)的補(bǔ)充，不能取代現(xiàn)有臨床評(píng)價(jià)路徑。

真實(shí)世界研究快速發(fā)展 13個(gè)樂(lè)城試點(diǎn)品種獲批上市

真實(shí)世界研究（Real World Study，RWS），即在真實(shí)世界環(huán)境下收集與患者有關(guān)的數(shù)據(jù)（RWD），通過(guò)分析獲得醫(yī)療產(chǎn)品的使用價(jià)值及潛在獲益或風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)（RWE），其主要研究類型是觀察性研究，也可以是臨床試驗(yàn)。

與真實(shí)世界研究對(duì)應(yīng)的是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），RCT被認(rèn)為是評(píng)價(jià)藥物安全性和有效性的“金標(biāo)準(zhǔn)”，為藥物臨床研究普遍采用。如果將RCT比喻為在理想狀態(tài)下釣魚(yú)，其外部環(huán)境如一個(gè)魚(yú)塘或者一個(gè)網(wǎng)箱，是高度控制的人工環(huán)境；而RWS是在現(xiàn)實(shí)中釣魚(yú)，是真實(shí)的江河湖泊，是自然環(huán)境。

近年來(lái)，科技發(fā)展正在努力提升真實(shí)世界數(shù)據(jù)的可及性和可用性，將其轉(zhuǎn)化為支持藥械監(jiān)管決策的真實(shí)世界證據(jù)得到全球藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的普遍重視。越來(lái)越多的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)接受將真實(shí)世界證據(jù)作為臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)之外的補(bǔ)充證據(jù)，認(rèn)為正確設(shè)計(jì)和進(jìn)行的真實(shí)世界研究適合支持監(jiān)管決策。

如美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在“21世紀(jì)治愈法案”的驅(qū)動(dòng)下，已起草框架文件、電子健康記錄、數(shù)據(jù)提交以及醫(yī)療器械藥物審評(píng)等多個(gè)指南，與大學(xué)機(jī)構(gòu)廣泛合作發(fā)布技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)白皮書(shū)和開(kāi)展項(xiàng)目。歐洲藥品管理局2016年發(fā)起了患者登記數(shù)據(jù)行動(dòng)，2020年發(fā)布了基于注冊(cè)數(shù)據(jù)的研究指南草案，發(fā)起了大數(shù)據(jù)行動(dòng)計(jì)劃。

在國(guó)內(nèi)，海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)利用先行先試政策，率先實(shí)施藥械真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)。將樂(lè)城引進(jìn)的國(guó)內(nèi)尚未批準(zhǔn)而國(guó)外已經(jīng)上市的國(guó)際創(chuàng)新藥械的真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為支持上述產(chǎn)品進(jìn)口注冊(cè)審評(píng)證據(jù)之一。

截至目前，共有13個(gè)樂(lè)城真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)品種獲批上市，試點(diǎn)范圍持續(xù)擴(kuò)大，逐步覆蓋腫瘤、免疫、眼科等多個(gè)領(lǐng)域。今年4月醫(yī)療器械真研常態(tài)化以來(lái)，已有9個(gè)器械品種申請(qǐng)納入真研前置溝通渠道。海南臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用駛?cè)?ldquo;快車道”。

在10月31日開(kāi)幕的第二屆博鰲國(guó)際藥械真實(shí)世界研究大會(huì)上，真實(shí)世界研究最新進(jìn)展、應(yīng)用方向以及現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)等話題得到了深入交流與探討。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局副局長(zhǎng)徐景和表示，真實(shí)世界研究已經(jīng)進(jìn)入了快速發(fā)展階段，產(chǎn)生了眾多研究成果，對(duì)支撐藥械產(chǎn)品全生命周期監(jiān)管決策的作用愈發(fā)顯著。我國(guó)的真實(shí)世界研究應(yīng)用是在海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)臨床急需進(jìn)口藥械政策試點(diǎn)工作的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)。經(jīng)過(guò)幾年發(fā)展，我國(guó)藥械真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究應(yīng)用取得重要階段性成果——加速了創(chuàng)新藥械產(chǎn)品上市進(jìn)程，實(shí)踐表明真實(shí)世界應(yīng)用對(duì)于加快創(chuàng)新藥械審評(píng)上市具有重要的推動(dòng)作用；健全了真實(shí)世界審評(píng)體系，產(chǎn)生的指導(dǎo)原則明確了真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用的基本方法和通用路徑；打造了藥械真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究基地，國(guó)家藥監(jiān)局將真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持罕見(jiàn)病臨床藥物、創(chuàng)新分析臨床研究方法監(jiān)督納入中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃；搭建了真實(shí)世界研究合作交流平臺(tái)，助力全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展、高質(zhì)量發(fā)展。

徐景和還強(qiáng)調(diào)，真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究應(yīng)用目前總體還處于起步階段，還有更多領(lǐng)域需要去研究探索，比如如何打破真實(shí)世界數(shù)據(jù)的匯集融合的壁壘，如何完善研究過(guò)程當(dāng)中患者權(quán)益保障，如何促進(jìn)數(shù)據(jù)質(zhì)量滿足藥械監(jiān)管高標(biāo)準(zhǔn)需求等，這些都是擺在國(guó)內(nèi)外真實(shí)世界研究人員及藥械監(jiān)管部門(mén)面前的重要課題。

兒童藥、中藥、罕見(jiàn)病用藥是真實(shí)世界研究重點(diǎn)方向

在大會(huì)中，真實(shí)世界研究應(yīng)用的重點(diǎn)領(lǐng)域以及具體方法得到了闡釋。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心副主任楊志敏指出，在藥物領(lǐng)域，兒童藥、罕見(jiàn)病用藥、中藥是應(yīng)用真實(shí)世界研究的重點(diǎn)方向。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心副主任楊志敏 圖片來(lái)源：主辦方供圖

以兒科用藥為例，其存在多個(gè)適合開(kāi)展真實(shí)世界研究的特點(diǎn)。如“適合患兒使用的藥物，說(shuō)明書(shū)中缺乏充分的兒童用藥信息，包括適應(yīng)癥——無(wú)法合理用藥方面，存在迫切的研究需求；我國(guó)兒童人口占比16.9%，患病率12%——總體數(shù)量不少，具備潛在的真實(shí)世界數(shù)據(jù)來(lái)源基礎(chǔ)；兒科患者的疾病譜與成人患者不同，以兒科為主的特有疾病包含多數(shù)罕見(jiàn)疾病，無(wú)有效治療手段——無(wú)藥可醫(yī)，開(kāi)展真實(shí)世界研究倫理壓力較小；對(duì)于患兒可用藥物，缺乏適合不同年齡段兒童的合適劑型及規(guī)格——無(wú)法準(zhǔn)確給藥，需收集真實(shí)世界數(shù)據(jù)解答”。

楊志敏針對(duì)兒童藥困境舉例稱，兒童白血病治療藥物，在歐美有片劑、口服混懸劑和散劑，但目前國(guó)內(nèi)僅有大規(guī)格片。這些兒童藥適宜且需要開(kāi)展真實(shí)世界研究。

而在中藥領(lǐng)域，楊志敏介紹稱，近年來(lái)，藥審中心圍繞真實(shí)世界研究方法收集整理人用經(jīng)驗(yàn)，將真實(shí)世界研究用于中醫(yī)臨床實(shí)踐的總結(jié)。對(duì)于名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方、中藥醫(yī)院制劑等已有人用經(jīng)驗(yàn)藥物的臨床研發(fā)，在處方固定、生產(chǎn)工藝路線基本成型的基礎(chǔ)上，若能將真實(shí)世界研究與隨機(jī)臨床試驗(yàn)相結(jié)合，將為此類中藥探索出科學(xué)可行的臨床研發(fā)路徑和監(jiān)管決策依據(jù)。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心主任孫磊則探討了真實(shí)世界研究在藥械領(lǐng)域的應(yīng)用。他表示，近年來(lái)，多款臨床急需進(jìn)口醫(yī)療器械產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市。

真實(shí)世界證據(jù)在藥械產(chǎn)品評(píng)價(jià)中的作用分為上市前和上市后。上市前主要包括“為同品種臨床評(píng)價(jià)提供臨床證據(jù)；產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)，對(duì)已有證據(jù)形成補(bǔ)充；臨床急需進(jìn)口器械在國(guó)內(nèi)特許使用中產(chǎn)生的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，用于產(chǎn)品注冊(cè)，作為已有證據(jù)的補(bǔ)充”等。上市后則主要包括“支持適用范圍和適應(yīng)癥修改；支持在說(shuō)明書(shū)中修改產(chǎn)品的臨床價(jià)值；支持附帶條件批準(zhǔn)產(chǎn)品的上市后研究”等。

以博鰲樂(lè)城為例，第一批真實(shí)世界證據(jù)用于注冊(cè)的試點(diǎn)品種包括青光眼引流管、眼科飛秒激光治療儀和人工耳蝸聲音處理器。三個(gè)品種分別于2020年、2021年和今年10月成功獲批。10月，康塔克斯山谷公司的硬性鞏膜接觸鏡也獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。

值得一提的是，藥械上市后評(píng)價(jià)同樣是真實(shí)世界研究的重要領(lǐng)域。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心主任沈傳勇分享稱，通過(guò)對(duì)60例人工髖關(guān)節(jié)返修取出物的骨溶解情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)分析，結(jié)果顯示，由于骨溶解導(dǎo)致返修的占40%，其中聚乙烯襯墊磨損造成假體失效的比例為58.2%，是造成假體翻修的主要原因。真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于高風(fēng)險(xiǎn)植入器械的風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)正得到更多技術(shù)專家的共識(shí)。

沈傳勇表示，我國(guó)藥監(jiān)部門(mén)正積極探索真實(shí)世界數(shù)據(jù)和真實(shí)世界證據(jù)在藥物警戒及醫(yī)療器械警戒中的應(yīng)用實(shí)踐，持續(xù)提升風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和評(píng)價(jià)能力。

真實(shí)世界研究并非降低現(xiàn)有審評(píng)標(biāo)準(zhǔn) 不能取代隨機(jī)對(duì)照“金標(biāo)準(zhǔn)”

但真實(shí)世界數(shù)據(jù)不能代替隨機(jī)對(duì)照研究“金標(biāo)準(zhǔn)”，僅能作為后者有益補(bǔ)充，這是與會(huì)專家共識(shí)。

FDA藥品審評(píng)與研究中心醫(yī)藥政策辦公室副主任John Concato分享了真實(shí)世界證據(jù)的一些代表性問(wèn)題。

FDA藥品審評(píng)與研究中心醫(yī)藥政策辦公室副主任John Concato 圖片來(lái)源：主辦方供圖

他表示，在來(lái)源方面，數(shù)據(jù)可靠性和臨床相關(guān)性、缺失和“不合時(shí)宜”的數(shù)據(jù)、終點(diǎn)的選擇是否合適等，非隨機(jī)研究的實(shí)施方面，對(duì)于預(yù)先設(shè)定的方案和分析計(jì)劃未能充分執(zhí)行等，均是真實(shí)世界證據(jù)存在的代表性問(wèn)題。

美國(guó)杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物統(tǒng)計(jì)與生物信息系教授周賢忠也表示，使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)和證據(jù)支持監(jiān)管申請(qǐng)所面臨的挑戰(zhàn)包括真實(shí)世界數(shù)據(jù)的代表性、有效性，數(shù)據(jù)缺失，可復(fù)現(xiàn)性/泛化性以及實(shí)施等。

John Concato強(qiáng)調(diào)，在評(píng)估和批準(zhǔn)藥品上市時(shí)，申辦者必須向FDA提交通過(guò)充分、對(duì)照良好的臨床試驗(yàn)所獲得的關(guān)于有效性和安全性的實(shí)質(zhì)性證據(jù)。只有通過(guò)進(jìn)行隨機(jī)、充分和良好對(duì)照的臨床試驗(yàn)，才能獲得實(shí)質(zhì)性證據(jù)。

楊志敏則強(qiáng)調(diào)，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)仍然是藥械審評(píng)審批的金標(biāo)準(zhǔn)。但這一標(biāo)準(zhǔn)也面臨諸多限制，如對(duì)于入組人群限制嚴(yán)格，外推到臨床實(shí)踐不明確；安全性研究有限；對(duì)照組常面臨倫理或可行性問(wèn)題；越發(fā)昂貴、耗時(shí)等。

而真實(shí)世界證據(jù)是藥品注冊(cè)監(jiān)管的創(chuàng)新。真實(shí)世界證據(jù)的系列研究以鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新研發(fā)、提高臨床研發(fā)效率為目的，應(yīng)用于藥物監(jiān)管決策。

她表示，真實(shí)世界研究絕對(duì)不是降低現(xiàn)有的藥械審評(píng)審批標(biāo)準(zhǔn)。在隨機(jī)對(duì)照作為金標(biāo)準(zhǔn)不能動(dòng)搖的前提下，哪些領(lǐng)域可以進(jìn)行真實(shí)世界研究、如何進(jìn)行真實(shí)世界研究是當(dāng)下仍然需要探討的議題。而如何去評(píng)價(jià)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的質(zhì)量、用何種統(tǒng)計(jì)方法去處理可能的偏移從而使監(jiān)管決策不會(huì)犯錯(cuò)誤，這是需要科學(xué)考慮的問(wèn)題。

多位參會(huì)專家認(rèn)為，將真實(shí)世界研究應(yīng)用于藥械監(jiān)管決策，首先需要解決數(shù)據(jù)質(zhì)量和實(shí)用性問(wèn)題。這是因?yàn)槲词芸刂频呐R床診療數(shù)據(jù)、醫(yī)保數(shù)據(jù)等來(lái)源廣泛、標(biāo)準(zhǔn)各異，數(shù)據(jù)質(zhì)量和適用性與監(jiān)管用途存在一定差異。

其次，我國(guó)有巨大的醫(yī)療原始數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)不完全統(tǒng)一，分布在不同省區(qū)，數(shù)據(jù)融合需要加快推進(jìn)。

第三，對(duì)于如何取得海量數(shù)據(jù)，需要取得患者知情同意以及做到對(duì)個(gè)體隱私的保護(hù)，存在一定挑戰(zhàn)。最后，臨床診療數(shù)據(jù)、醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)等的歸屬權(quán)屬于患者、醫(yī)療機(jī)構(gòu)還是設(shè)備供應(yīng)商是困擾各界多年的問(wèn)題。證據(jù)質(zhì)量強(qiáng)度和科學(xué)監(jiān)管等是循證醫(yī)學(xué)的核心，真實(shí)世界證據(jù)是否可以起到充分的證據(jù)支撐作用也值得探討。

一位創(chuàng)新藥械企業(yè)代表對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，真實(shí)世界研究不僅能夠幫助產(chǎn)品在上市后進(jìn)行評(píng)價(jià)，在真實(shí)世界的長(zhǎng)期隨訪中，企業(yè)也能進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)需要被解決而未被解決的臨床問(wèn)題，并將其作為下一代產(chǎn)品或新項(xiàng)目的攻克方向。“這就幫助企業(yè)找到了真正的創(chuàng)新點(diǎn)”。

但他也表示，目前真實(shí)世界研究的挑戰(zhàn)還真實(shí)存在。“這些挑戰(zhàn)無(wú)法靠一己之力（完成），企業(yè)、監(jiān)管或醫(yī)療機(jī)構(gòu)一定要聯(lián)合起來(lái)，更加重視真實(shí)世界的研究。從政策到資源配置、具體技術(shù)細(xì)節(jié)去推動(dòng)真實(shí)世界研究的發(fā)展……我們的真研數(shù)據(jù)是不是客觀、研究質(zhì)量和研究方向能不能體現(xiàn)出相應(yīng)問(wèn)題或者成果，這個(gè)是最主要的”。