每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 楊夏    

“18A”IPO新規(guī)第五年，港股創(chuàng)新藥企業(yè)二八分化表現(xiàn)愈加明顯，其中已有產(chǎn)品成功上市的企業(yè)走到了新節(jié)點(diǎn)：有收入開源、股價(jià)卻難言樂觀；科學(xué)家創(chuàng)始人精通科研，但商業(yè)化拓展是新考題；出海從選做變成必做，規(guī)則更加嚴(yán)格；大量患者需求得到滿足，但更多創(chuàng)新藥入院還在路上……

亞盛醫(yī)藥（6855.HK，股價(jià)25.55港元，市值74.08億港元）正是面臨這些現(xiàn)實(shí)的18A藥企之一。11月17日，公司宣布奧雷巴替尼片（商品名：耐立克）的第二項(xiàng)適應(yīng)癥在國內(nèi)獲批，可治療對一代和二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥和/或不耐受的慢性髓細(xì)胞白血?。ㄒ卜Q慢性粒細(xì)胞白血病，簡稱慢粒；英文縮寫為CML）慢性期成年患者。

慢粒白血病正是通過電影《我不是藥神》走進(jìn)大眾視野。在讓患者用得起藥，和企業(yè)正常、持續(xù)商業(yè)化運(yùn)轉(zhuǎn)之間，如何尋找平衡？在國內(nèi)外創(chuàng)新藥定價(jià)懸殊的現(xiàn)實(shí)背景下，如何制定“雙城價(jià)”、走好商業(yè)化？11月24日，亞盛醫(yī)藥董事長在蘇州接受了包括《每日經(jīng)濟(jì)新聞》在內(nèi)的媒體采訪，給出了他的答案。

亞盛醫(yī)藥董事長楊大俊。 圖片來源：主辦方供圖

新適應(yīng)癥獲批，潛在市場擴(kuò)大3到4倍

慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）是一種發(fā)生于造血干細(xì)胞的惡性骨髓增殖性疾病，約占成人白血病總數(shù)的15%。根據(jù)楊大俊分享的數(shù)據(jù)，目前中國CML患者存量約20萬，每年新發(fā)患者約2萬人~3萬人，從患者人數(shù)和年齡看，國內(nèi)慢?；颊咻^多，且平均發(fā)病年齡為40歲，較歐美國家低20歲左右。

與《我不是藥神》故事發(fā)生的年代（2002年）不同，以諾華的伊馬替尼（商品名：格列衛(wèi)）為代表的TKI已經(jīng)讓CML從“白色死神”變成了一種慢性病，但BCR-ABL基因容易發(fā)生突變，且發(fā)生突變的位點(diǎn)很多，20%~40%的耐藥率成為CML患者的新困境。

2021年，耐立克作為國內(nèi)首個(gè)三代BCR-ABL（一種具有高度酪氨酸激酶活性的激酶）抑制劑，也是亞盛醫(yī)藥的首個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品獲批上市，可用于治療任何TKI耐藥、并伴有T315I突變的CML慢性期（-CP）或加速期（-AP）成年患者，目前其適應(yīng)癥擴(kuò)大到對一代和二代TKI耐藥和/或不耐受的CML（-CP）成年患者，據(jù)楊大俊預(yù)測，對應(yīng)患者群體規(guī)模有望擴(kuò)大3到4倍。

“這個(gè)藥很有意思，是一款真正Made-in-China（中國制造）的創(chuàng)新藥。”楊大俊回憶稱，耐立克在最早進(jìn)入臨床試驗(yàn)的時(shí)候，美國已經(jīng)有同靶點(diǎn)藥物獲批上市，所以公司并未一開始赴美進(jìn)行臨床試驗(yàn)，直到國內(nèi)臨床數(shù)據(jù)顯現(xiàn)明顯的差異化優(yōu)勢后，并獲得美國PI（臨床試驗(yàn)主要研究者）關(guān)注，于2019年在美國推進(jìn)橋接試驗(yàn)。

去年12月，亞盛醫(yī)藥在第64屆美國血液學(xué)會上首次展示了耐立克的海外臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示該藥物在經(jīng)ponatinib（全球唯一可抑制ABL-T315I突變的三代TKI）治療失敗的CML-CP患者中，CCyR（完全細(xì)胞學(xué)反應(yīng)率）和MMR（MMR）高達(dá)83.3%和42.9%，是一款具備Best-in-class（同類最佳）潛質(zhì)的創(chuàng)新藥。

亞盛醫(yī)藥產(chǎn)品管線。 圖片來源：亞盛醫(yī)藥2023年中報(bào)

據(jù)楊大俊介紹，目前耐立克在國內(nèi)還有兩個(gè)適應(yīng)癥在研，一是費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴白血?。≒h+ALL），目前獲批的靶向藥中只有一代藥物獲批該適應(yīng)癥，耐立克已于7月獲CDE臨床試驗(yàn)許可將開展針對初治Ph+ALL患者的關(guān)鍵注冊性III期臨床研究，即為該領(lǐng)域的一線治療；二是胃腸道間質(zhì)瘤，今年6月，耐立克獲CDE納入突破性治療品種，用于治療既往經(jīng)過一線治療的琥珀酸脫氫酶（SDH）缺陷型GIST患者。

除了耐立克，亞盛醫(yī)藥還有8個(gè)處于臨床階段的產(chǎn)品，全球臨床試驗(yàn)已超過40個(gè)。楊大俊表示，公司未來的重磅產(chǎn)品是Bcl-2選擇性抑制劑APG-2575，這一靶點(diǎn)研究已經(jīng)將近40年，目前全球只有一款上市藥物，即艾伯維的維奈托克（商品名：唯可來），“未來（亞盛醫(yī)藥）如果能把這個(gè)藥做成，絕對是除了艾伯維的維奈托克之外全球領(lǐng)先的產(chǎn)品，具有best-in-class潛力”。

創(chuàng)新藥力爭進(jìn)醫(yī)保，但入院還待提速

與大多Biotech（生物科技公司）一樣，亞盛醫(yī)藥的目標(biāo)是走向Biopharma（生物制藥公司），要從研發(fā)做到臨床、生產(chǎn)、銷售。

不過，這個(gè)完整的鏈條很難在一朝一夕達(dá)成。楊大俊坦言，亞盛醫(yī)藥在2020年遞交首個(gè)適應(yīng)癥上市申請時(shí)就開始組建商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，但投資人也有顧慮。為了能在最短的時(shí)間內(nèi)迅速擴(kuò)大市場，公司于2021年與信達(dá)生物達(dá)成全方位戰(zhàn)略合作，其中包括耐立克在中國市場的共同商業(yè)化推廣。

從2021年11月獲批上市至2022年底，耐立克的累計(jì)含稅銷售額為人民幣1.82億元，今年上半年該數(shù)字為1.08億元。據(jù)楊大俊透露，該產(chǎn)品3月1日實(shí)施醫(yī)保進(jìn)醫(yī)院后，第二季度放量明顯，第二季度銷售額同比增長153%，盒數(shù)同比增長560%。

圖片來源：亞盛醫(yī)藥官網(wǎng)

“（當(dāng)時(shí)）團(tuán)隊(duì)的要求是一定要力爭進(jìn)醫(yī)保。”楊大俊表示，與大多數(shù)惡性腫瘤不同，CML通過一代、二代藥物治療已經(jīng)變成一種慢性病，藥物治療持續(xù)時(shí)間很長，患者持續(xù)用藥負(fù)擔(dān)較大，因此進(jìn)醫(yī)保對于患者和企業(yè)來說都非常重要。目前，伊馬替尼、氟馬替尼等一代、二代TKI藥物都已經(jīng)進(jìn)入醫(yī)保目錄，大大減輕了CML患者的用藥負(fù)擔(dān)。

不過，盡管“雙通道”政策已在全國多個(gè)省市全面鋪開，但部分城市公立醫(yī)院仍保留了藥占比考核，創(chuàng)新藥進(jìn)醫(yī)保卻進(jìn)不了醫(yī)院的問題仍然存在。楊大俊建議，從以患者為中心的角度考慮，應(yīng)該探討多種機(jī)制讓患者第一時(shí)間用上藥物，比如對于已經(jīng)確定進(jìn)入醫(yī)保目錄的創(chuàng)新藥，可以多部門聯(lián)動(dòng)，補(bǔ)貼患者先使用后報(bào)銷。

至于如何對“創(chuàng)新藥”下定義，楊大俊認(rèn)為有三個(gè)方面，即國內(nèi)企業(yè)擁有專利、是1類新藥且已經(jīng)進(jìn)入國家醫(yī)保目錄的藥物。他主張這些藥物應(yīng)該第一時(shí)間進(jìn)醫(yī)院讓患者用上，而不是還要經(jīng)過藥事會審批，受藥占比等指標(biāo)限制。

“醫(yī)保政策要從整個(gè)行業(yè)，特別是‘以患者為中心’‘支持中國生物醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展’的兩個(gè)角度制訂政策。”楊大俊說。

國內(nèi)外定價(jià)差距數(shù)十倍，呼喚獨(dú)家定價(jià)權(quán)

據(jù)藥研網(wǎng)數(shù)據(jù)，2023年上半年出海項(xiàng)目約17項(xiàng)，披露總金額達(dá)143億美元，是去年同期的三倍多。今年，中國本土藥企“賣產(chǎn)品到海外”（license out）的數(shù)量更是首次超過“買產(chǎn)品國內(nèi)上市”（Lincense-in）的，出海越來越流行，使國內(nèi)外創(chuàng)新藥價(jià)格的懸殊差距越來越明顯。

以武田/和黃醫(yī)藥合作的Fruzaqla（呋喹替尼）為例，美國一盒5mg*21粒的呋喹替尼定價(jià)為25200美元，合計(jì)人民幣超過18萬元，而根據(jù)國內(nèi)醫(yī)藥電商平臺，5mg*7粒的呋喹替尼價(jià)格在2500元左右，21粒在國內(nèi)的價(jià)格為7500元。換言之，呋喹替尼在美國的定價(jià)是國內(nèi)價(jià)格的24倍。

亞盛醫(yī)藥也在面臨類似的問題。作為創(chuàng)新典型，耐立克在2022年醫(yī)保談判時(shí)被給予很大支持，原零售價(jià)治療費(fèi)用為45萬/年，最終年治療費(fèi)用約為17.5萬/年。但即便如此，國內(nèi)價(jià)格還是與國外有較大差距：按照國際對創(chuàng)新藥的定價(jià)，（另一款治療）伴突變的CML患者藥物年治療費(fèi)用將近100萬美元。

“創(chuàng)新藥都是專利藥，具有高投入、長周期、高風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn)。過去產(chǎn)業(yè)內(nèi)喜歡說兩個(gè)‘10’，一款創(chuàng)新藥的研發(fā)平均需要花費(fèi)10年時(shí)間、10億美元，但實(shí)際上做新藥最難的其實(shí)是第三個(gè)‘10’。”

楊大俊強(qiáng)調(diào)，一款創(chuàng)新藥進(jìn)入臨床之后，完成I期、II期、III期臨床試驗(yàn)并成功上市的概率不到10%，所以較高的藥物定價(jià)能保證成功的創(chuàng)新藥獲得合理的回報(bào)，而高回報(bào)的基礎(chǔ)是獨(dú)家定價(jià)權(quán)。過去，中國是仿制藥大國，無論是企業(yè)、政府，還是投資方都沒有這個(gè)概念。但隨著中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，這個(gè)問題越來越突出，創(chuàng)新藥、專利藥獨(dú)家定價(jià)權(quán)的設(shè)立非常重要。

“如果沒有這個(gè)話語權(quán)，就沒有人做創(chuàng)新藥，更沒有人做投資了。”楊大俊認(rèn)為，未來國內(nèi)的創(chuàng)新藥支付還是要靠國家醫(yī)保、商業(yè)保險(xiǎn)等多元化的支付體系，真正有全球創(chuàng)新價(jià)值的藥物也應(yīng)該納入國際價(jià)格體系，而首個(gè)上市國家的定價(jià)是一個(gè)重要參考，“不能因?yàn)樵谥袊鲜芯鸵欢ū阋?rdquo;。

現(xiàn)有資金可負(fù)擔(dān)臨床費(fèi)用，BD并非擴(kuò)充現(xiàn)金流首選

除了沖擊首創(chuàng)的管線、初體驗(yàn)的商業(yè)化、必爭的醫(yī)保談判，現(xiàn)金流問題也是外界對Biotech群體關(guān)注的焦點(diǎn)。今年上半年，亞盛醫(yī)藥實(shí)現(xiàn)收入人民幣1.43億元，同比增長49%。

隨著更多臨床試驗(yàn)進(jìn)入注冊Ⅲ期，其資金儲備成為市場關(guān)注的指標(biāo)。截至2023年6月30日，亞盛醫(yī)藥現(xiàn)金及銀行結(jié)余為15.82億元。

“市場上會擔(dān)心錢不夠了，但我們認(rèn)為其實(shí)不用擔(dān)心。”楊大俊表示，血液腫瘤藥物開發(fā)的好處在于臨床試驗(yàn)招募患者數(shù)量相對較少。具體來看，肺癌等大癌種的Ⅲ期臨床試驗(yàn)可能需要入組上千名患者，糖尿病等慢性病則需要上萬名患者，而公司目前公布的注冊臨床試驗(yàn)最多400多人，其余有的單臂注冊試驗(yàn)患者人數(shù)不到100人，臨床費(fèi)用在現(xiàn)有資金承受范圍之內(nèi)。

楊大俊坦言，目前的融資環(huán)境對于未上市的Biotech并不友好，大部分的基金都是“只看不投”，但作為上市公司，亞盛醫(yī)藥擁有很多融資渠道，“稍微降低價(jià)格，馬上就有人投錢”。另外，在已有上市產(chǎn)品保證“開源”的背景下，公司還有砍管線“節(jié)流”的很多選擇。

對于Biotech“兩條腿走路”中的另一條腿“BD（商務(wù)拓展）”，楊大俊將其放到擴(kuò)充現(xiàn)金流的最末位置。他認(rèn)為，BD可以使公司獲得現(xiàn)金流，但根據(jù)歷史數(shù)據(jù)，創(chuàng)新藥領(lǐng)域2/3的BD拿不到研發(fā)及注冊里程碑付款，更難拿到商業(yè)化階段的銷售里程碑付款和銷售分成，其原因有很多，其中比較典型的是權(quán)益購買方的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型，或者新藥研發(fā)周期太長，投資者等不及而一次性買斷里程碑和未來分成的款項(xiàng)。

“所以BD更重要的是有選擇合作伙伴的權(quán)利。”楊大俊表示，目前耐立克已上市、APG-2575已經(jīng)走到注冊臨床試驗(yàn)階段，公司擁有較高的議價(jià)權(quán)且BD風(fēng)險(xiǎn)可控，但一項(xiàng)BD的達(dá)成就像“談戀愛”，不看哪家公司更好只看雙方是否合適。

“做一個(gè)企業(yè)不容易。從Biotech到Biopharma，要從最早單純的研發(fā)，走向生產(chǎn)、銷售，這是很重要的轉(zhuǎn)變。”楊大俊認(rèn)為，Biotech創(chuàng)始人要尊重市場規(guī)律，讓專業(yè)化人士參與管理、推廣，但也不能因?yàn)榭茖W(xué)家的身份就撒手不管。

“也還要不斷地學(xué)習(xí)，適應(yīng)市場、政策的要求，包括國際的（要求）。”楊大俊說。

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