每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 楊夏    

“18A”IPO新規(guī)第五年，港股創(chuàng)新藥企業(yè)二八分化表現(xiàn)愈加明顯，其中已有產(chǎn)品成功上市的企業(yè)走到了新節(jié)點：有收入開源、股價卻難言樂觀；科學家創(chuàng)始人精通科研，但商業(yè)化拓展是新考題；出海從選做變成必做，規(guī)則更加嚴格；大量患者需求得到滿足，但更多創(chuàng)新藥入院還在路上……

亞盛醫(yī)藥（6855.HK，股價25.55港元，市值74.08億港元）正是面臨這些現(xiàn)實的18A藥企之一。11月17日，公司宣布奧雷巴替尼片（商品名：耐立克）的第二項適應癥在國內(nèi)獲批，可治療對一代和二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥和/或不耐受的慢性髓細胞白血?。ㄒ卜Q慢性粒細胞白血病，簡稱慢粒；英文縮寫為CML）慢性期成年患者。

慢粒白血病正是通過電影《我不是藥神》走進大眾視野。在讓患者用得起藥，和企業(yè)正常、持續(xù)商業(yè)化運轉(zhuǎn)之間，如何尋找平衡？在國內(nèi)外創(chuàng)新藥定價懸殊的現(xiàn)實背景下，如何制定“雙城價”、走好商業(yè)化？11月24日，亞盛醫(yī)藥董事長在蘇州接受了包括《每日經(jīng)濟新聞》在內(nèi)的媒體采訪，給出了他的答案。

亞盛醫(yī)藥董事長楊大俊。 圖片來源：主辦方供圖

新適應癥獲批，潛在市場擴大3到4倍

慢性粒細胞白血?。–ML）是一種發(fā)生于造血干細胞的惡性骨髓增殖性疾病，約占成人白血病總數(shù)的15%。根據(jù)楊大俊分享的數(shù)據(jù)，目前中國CML患者存量約20萬，每年新發(fā)患者約2萬人~3萬人，從患者人數(shù)和年齡看，國內(nèi)慢粒患者較多，且平均發(fā)病年齡為40歲，較歐美國家低20歲左右。

與《我不是藥神》故事發(fā)生的年代（2002年）不同，以諾華的伊馬替尼（商品名：格列衛(wèi)）為代表的TKI已經(jīng)讓CML從“白色死神”變成了一種慢性病，但BCR-ABL基因容易發(fā)生突變，且發(fā)生突變的位點很多，20%~40%的耐藥率成為CML患者的新困境。

2021年，耐立克作為國內(nèi)首個三代BCR-ABL（一種具有高度酪氨酸激酶活性的激酶）抑制劑，也是亞盛醫(yī)藥的首個商業(yè)化產(chǎn)品獲批上市，可用于治療任何TKI耐藥、并伴有T315I突變的CML慢性期（-CP）或加速期（-AP）成年患者，目前其適應癥擴大到對一代和二代TKI耐藥和/或不耐受的CML（-CP）成年患者，據(jù)楊大俊預測，對應患者群體規(guī)模有望擴大3到4倍。

“這個藥很有意思，是一款真正Made-in-China（中國制造）的創(chuàng)新藥。”楊大俊回憶稱，耐立克在最早進入臨床試驗的時候，美國已經(jīng)有同靶點藥物獲批上市，所以公司并未一開始赴美進行臨床試驗，直到國內(nèi)臨床數(shù)據(jù)顯現(xiàn)明顯的差異化優(yōu)勢后，并獲得美國PI（臨床試驗主要研究者）關注，于2019年在美國推進橋接試驗。

去年12月，亞盛醫(yī)藥在第64屆美國血液學會上首次展示了耐立克的海外臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示該藥物在經(jīng)ponatinib（全球唯一可抑制ABL-T315I突變的三代TKI）治療失敗的CML-CP患者中，CCyR（完全細胞學反應率）和MMR（MMR）高達83.3%和42.9%，是一款具備Best-in-class（同類最佳）潛質(zhì)的創(chuàng)新藥。

亞盛醫(yī)藥產(chǎn)品管線。 圖片來源：亞盛醫(yī)藥2023年中報

據(jù)楊大俊介紹，目前耐立克在國內(nèi)還有兩個適應癥在研，一是費城染色體陽性的急性淋巴白血?。≒h+ALL），目前獲批的靶向藥中只有一代藥物獲批該適應癥，耐立克已于7月獲CDE臨床試驗許可將開展針對初治Ph+ALL患者的關鍵注冊性III期臨床研究，即為該領域的一線治療；二是胃腸道間質(zhì)瘤，今年6月，耐立克獲CDE納入突破性治療品種，用于治療既往經(jīng)過一線治療的琥珀酸脫氫酶（SDH）缺陷型GIST患者。

除了耐立克，亞盛醫(yī)藥還有8個處于臨床階段的產(chǎn)品，全球臨床試驗已超過40個。楊大俊表示，公司未來的重磅產(chǎn)品是Bcl-2選擇性抑制劑APG-2575，這一靶點研究已經(jīng)將近40年，目前全球只有一款上市藥物，即艾伯維的維奈托克（商品名：唯可來），“未來（亞盛醫(yī)藥）如果能把這個藥做成，絕對是除了艾伯維的維奈托克之外全球領先的產(chǎn)品，具有best-in-class潛力”。

創(chuàng)新藥力爭進醫(yī)保，但入院還待提速

與大多Biotech（生物科技公司）一樣，亞盛醫(yī)藥的目標是走向Biopharma（生物制藥公司），要從研發(fā)做到臨床、生產(chǎn)、銷售。

不過，這個完整的鏈條很難在一朝一夕達成。楊大俊坦言，亞盛醫(yī)藥在2020年遞交首個適應癥上市申請時就開始組建商業(yè)化團隊，但投資人也有顧慮。為了能在最短的時間內(nèi)迅速擴大市場，公司于2021年與信達生物達成全方位戰(zhàn)略合作，其中包括耐立克在中國市場的共同商業(yè)化推廣。

從2021年11月獲批上市至2022年底，耐立克的累計含稅銷售額為人民幣1.82億元，今年上半年該數(shù)字為1.08億元。據(jù)楊大俊透露，該產(chǎn)品3月1日實施醫(yī)保進醫(yī)院后，第二季度放量明顯，第二季度銷售額同比增長153%，盒數(shù)同比增長560%。

圖片來源：亞盛醫(yī)藥官網(wǎng)

“（當時）團隊的要求是一定要力爭進醫(yī)保。”楊大俊表示，與大多數(shù)惡性腫瘤不同，CML通過一代、二代藥物治療已經(jīng)變成一種慢性病，藥物治療持續(xù)時間很長，患者持續(xù)用藥負擔較大，因此進醫(yī)保對于患者和企業(yè)來說都非常重要。目前，伊馬替尼、氟馬替尼等一代、二代TKI藥物都已經(jīng)進入醫(yī)保目錄，大大減輕了CML患者的用藥負擔。

不過，盡管“雙通道”政策已在全國多個省市全面鋪開，但部分城市公立醫(yī)院仍保留了藥占比考核，創(chuàng)新藥進醫(yī)保卻進不了醫(yī)院的問題仍然存在。楊大俊建議，從以患者為中心的角度考慮，應該探討多種機制讓患者第一時間用上藥物，比如對于已經(jīng)確定進入醫(yī)保目錄的創(chuàng)新藥，可以多部門聯(lián)動，補貼患者先使用后報銷。

至于如何對“創(chuàng)新藥”下定義，楊大俊認為有三個方面，即國內(nèi)企業(yè)擁有專利、是1類新藥且已經(jīng)進入國家醫(yī)保目錄的藥物。他主張這些藥物應該第一時間進醫(yī)院讓患者用上，而不是還要經(jīng)過藥事會審批，受藥占比等指標限制。

“醫(yī)保政策要從整個行業(yè)，特別是‘以患者為中心’‘支持中國生物醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展’的兩個角度制訂政策。”楊大俊說。

國內(nèi)外定價差距數(shù)十倍，呼喚獨家定價權(quán)

據(jù)藥研網(wǎng)數(shù)據(jù)，2023年上半年出海項目約17項，披露總金額達143億美元，是去年同期的三倍多。今年，中國本土藥企“賣產(chǎn)品到海外”（license out）的數(shù)量更是首次超過“買產(chǎn)品國內(nèi)上市”（Lincense-in）的，出海越來越流行，使國內(nèi)外創(chuàng)新藥價格的懸殊差距越來越明顯。

以武田/和黃醫(yī)藥合作的Fruzaqla（呋喹替尼）為例，美國一盒5mg*21粒的呋喹替尼定價為25200美元，合計人民幣超過18萬元，而根據(jù)國內(nèi)醫(yī)藥電商平臺，5mg*7粒的呋喹替尼價格在2500元左右，21粒在國內(nèi)的價格為7500元。換言之，呋喹替尼在美國的定價是國內(nèi)價格的24倍。

亞盛醫(yī)藥也在面臨類似的問題。作為創(chuàng)新典型，耐立克在2022年醫(yī)保談判時被給予很大支持，原零售價治療費用為45萬/年，最終年治療費用約為17.5萬/年。但即便如此，國內(nèi)價格還是與國外有較大差距：按照國際對創(chuàng)新藥的定價，（另一款治療）伴突變的CML患者藥物年治療費用將近100萬美元。

“創(chuàng)新藥都是專利藥，具有高投入、長周期、高風險的特點。過去產(chǎn)業(yè)內(nèi)喜歡說兩個‘10’，一款創(chuàng)新藥的研發(fā)平均需要花費10年時間、10億美元，但實際上做新藥最難的其實是第三個‘10’。”

楊大俊強調(diào)，一款創(chuàng)新藥進入臨床之后，完成I期、II期、III期臨床試驗并成功上市的概率不到10%，所以較高的藥物定價能保證成功的創(chuàng)新藥獲得合理的回報，而高回報的基礎是獨家定價權(quán)。過去，中國是仿制藥大國，無論是企業(yè)、政府，還是投資方都沒有這個概念。但隨著中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，這個問題越來越突出，創(chuàng)新藥、專利藥獨家定價權(quán)的設立非常重要。

“如果沒有這個話語權(quán)，就沒有人做創(chuàng)新藥，更沒有人做投資了。”楊大俊認為，未來國內(nèi)的創(chuàng)新藥支付還是要靠國家醫(yī)保、商業(yè)保險等多元化的支付體系，真正有全球創(chuàng)新價值的藥物也應該納入國際價格體系，而首個上市國家的定價是一個重要參考，“不能因為在中國上市就一定便宜”。

現(xiàn)有資金可負擔臨床費用，BD并非擴充現(xiàn)金流首選

除了沖擊首創(chuàng)的管線、初體驗的商業(yè)化、必爭的醫(yī)保談判，現(xiàn)金流問題也是外界對Biotech群體關注的焦點。今年上半年，亞盛醫(yī)藥實現(xiàn)收入人民幣1.43億元，同比增長49%。

隨著更多臨床試驗進入注冊Ⅲ期，其資金儲備成為市場關注的指標。截至2023年6月30日，亞盛醫(yī)藥現(xiàn)金及銀行結(jié)余為15.82億元。

“市場上會擔心錢不夠了，但我們認為其實不用擔心。”楊大俊表示，血液腫瘤藥物開發(fā)的好處在于臨床試驗招募患者數(shù)量相對較少。具體來看，肺癌等大癌種的Ⅲ期臨床試驗可能需要入組上千名患者，糖尿病等慢性病則需要上萬名患者，而公司目前公布的注冊臨床試驗最多400多人，其余有的單臂注冊試驗患者人數(shù)不到100人，臨床費用在現(xiàn)有資金承受范圍之內(nèi)。

楊大俊坦言，目前的融資環(huán)境對于未上市的Biotech并不友好，大部分的基金都是“只看不投”，但作為上市公司，亞盛醫(yī)藥擁有很多融資渠道，“稍微降低價格，馬上就有人投錢”。另外，在已有上市產(chǎn)品保證“開源”的背景下，公司還有砍管線“節(jié)流”的很多選擇。

對于Biotech“兩條腿走路”中的另一條腿“BD（商務拓展）”，楊大俊將其放到擴充現(xiàn)金流的最末位置。他認為，BD可以使公司獲得現(xiàn)金流，但根據(jù)歷史數(shù)據(jù)，創(chuàng)新藥領域2/3的BD拿不到研發(fā)及注冊里程碑付款，更難拿到商業(yè)化階段的銷售里程碑付款和銷售分成，其原因有很多，其中比較典型的是權(quán)益購買方的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型，或者新藥研發(fā)周期太長，投資者等不及而一次性買斷里程碑和未來分成的款項。

“所以BD更重要的是有選擇合作伙伴的權(quán)利。”楊大俊表示，目前耐立克已上市、APG-2575已經(jīng)走到注冊臨床試驗階段，公司擁有較高的議價權(quán)且BD風險可控，但一項BD的達成就像“談戀愛”，不看哪家公司更好只看雙方是否合適。

“做一個企業(yè)不容易。從Biotech到Biopharma，要從最早單純的研發(fā)，走向生產(chǎn)、銷售，這是很重要的轉(zhuǎn)變。”楊大俊認為，Biotech創(chuàng)始人要尊重市場規(guī)律，讓專業(yè)化人士參與管理、推廣，但也不能因為科學家的身份就撒手不管。

“也還要不斷地學習，適應市場、政策的要求，包括國際的（要求）。”楊大俊說。

封面圖片來源：視覺中國-VCG111123033492