每經(jīng)記者 陳星    每經(jīng)編輯 魏官紅    

曾為司美格魯肽親自站臺的馬斯克可能想不到，有一天司美格魯肽的研發(fā)公司諾和諾德，市值會超越了自己的特斯拉。

就在本周四，諾和諾德宣布，雙重作用機制來治療肥胖癥的全新口服GLP-1減肥藥amycretin，可在早期測試的12周療程里令被試體重平均減輕13%——消息一出，諾和諾德盤中股價大漲，收盤時市值6065.61億美元，成功超越特斯拉。

馬斯克曾在自己的社交賬號中提到，自己的瘦身秘訣，就是輕斷食和司美格魯肽。隨著司美格魯肽成為全球減肥人群耳熟能詳?shù)乃幬?，諾和諾德的銷售收入和市值也一漲再漲。

2023年，司美格魯肽減重制劑Wegovy全年實現(xiàn)收入313.43億丹麥克朗（約合45.57億美元），同比增長407%；疊加2型糖尿病適應(yīng)癥的注射劑和口服片，司美格魯肽去年總銷售額超200億美元。有機構(gòu)預(yù)測，司美格魯肽距離全球“藥王”僅一步之遙。

眼下，“圍獵”司美格魯肽的爭斗已經(jīng)打響。去年11月，禮來旗下的替爾泊肽減重適應(yīng)癥獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準，上市首月就賣出近2億美元，實力不容小覷。

眼下，司美格魯肽和替爾泊肽的角力還在繼續(xù)，從實驗室里的適應(yīng)癥拓展、頭對頭的減重效力比較到市場份額收割，一場大戰(zhàn)剛剛吹響號角。

療效之爭：最關(guān)鍵的減重“比賽”數(shù)據(jù)還未出爐

在減肥藥領(lǐng)域，禮來被視為諾和諾德的頭號對手。

2023年11月，禮來替爾泊肽的減重適應(yīng)癥獲得FDA批準，商品名為Zepbound。據(jù)禮來公布的財務(wù)數(shù)據(jù)，上市的首個月內(nèi)，Zepbound就賣出了近2億美元。

而諾和諾德的司美格魯肽仍占據(jù)規(guī)模優(yōu)勢。2023年，司美格魯肽減重制劑Wegovy全年實現(xiàn)收入313.43億丹麥克朗（約合45.57億美元），同比增長407%。

減重者也許并不關(guān)心兩款藥物在醫(yī)藥市場掀起了多大的浪潮。他們更關(guān)心的是——“司美格魯肽和替爾泊肽誰的減重效果更好”。

根據(jù)目前已公開的臨床試驗數(shù)據(jù)，替爾泊肽的減重效果似乎略優(yōu)于司美格魯肽。

CIC灼識咨詢董事總經(jīng)理劉立鶴在接受《每日經(jīng)濟新聞》記者采訪時表示，目前已公開的非頭對頭司美格魯肽STEP 1和替爾泊肽SURMOUNT-3的臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，司美格魯肽的減重效果的確略遜于替爾泊肽。在每周一劑持續(xù)時間為68周的臨床試驗中，2.4mg的司美格魯肽使用者平均減重14.9%，而在每周一劑持續(xù)時間為72周的臨床試驗中，10mg/15mg的替爾泊肽使用者平均減重21.1%。

圖片來源：灼識咨詢

但要比較藥物有效性等關(guān)鍵指標，頭對頭臨床試驗才是“金標準”。

劉立鶴也提到，“在這方面，值得關(guān)注的是禮來和諾和諾德分別于2023年4月21日和11月14日注冊了替爾泊肽對比司美格魯肽或其聯(lián)用療法CagriSema的頭對頭臨床試驗。這些試驗將提供更準確的數(shù)據(jù)，以進一步了解兩種藥物在減重效果方面的差異”。

對于至關(guān)重要的減重效果，諾和諾德也有話說。公司在接受《每日經(jīng)濟新聞》記者書面采訪時表示，目前暫無頭對頭臨床試驗數(shù)據(jù)可提供對比替爾泊肽和用于長期體重管理的“每周一次的司美格魯肽2.4mg注射液”（境外商品名Wegovy）療效的結(jié)論。二者的對比需謹慎進行。

諾和諾德方面還表示，“我們歡迎任何新數(shù)據(jù)，以增進對這些新一代治療方法的了解和臨床應(yīng)用”。

也就是說，目前替爾泊肽和司美格魯肽公布的都是在各自“賽道”上的成績，二者在同一競技場上的比賽結(jié)果尚未出爐。

但值得注意的是，Zepbound已經(jīng)不能滿足禮來與諾和諾德?lián)屖袌龅囊靶?。今?月，禮來還啟動了一項三靶點（GLP-1R/GIPR/GCGR）激動劑Retatrutide與司美格魯肽的頭對頭臨床試驗，旨在評估該藥在2型糖尿病成人患者中的有效性和安全性。該藥是禮來在研靶向葡萄糖依賴性促胰島素多肽、胰高血糖素樣肽1和胰高血糖素受體的激動劑，開發(fā)用于治療2型糖尿病與肥胖患者，也是禮來在減重領(lǐng)域的重磅“炸彈”。

據(jù)相關(guān)臨床試驗查詢網(wǎng)站，禮來正推進的Retatrutide相關(guān)研究共包括4項關(guān)鍵注冊性試驗，分別評估Retatrutide用于肥胖和超重患者的慢性體重管理、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）和膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（OA）的安全性和有效性。

劉立鶴認為，禮來開發(fā)的雙靶點Mazdutide以及三靶點Retatrutide應(yīng)該是司美格魯肽最具競爭力的潛在對手。

機制之分：多靶點藥物優(yōu)勢需更多臨床數(shù)據(jù)支持

雖然最終勝負未分，但不妨從作用機制來看看替爾泊肽與司美格魯肽的區(qū)別。

首先，司美格魯肽是一款長效胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的類似物。替爾泊肽則是一種新型胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）雙受體激動劑。GLP-1和GIP都屬于腸促胰素。

這一差異是否意味著替爾泊肽比司美格魯肽多一個作用點位，以實現(xiàn)更好的減重效果？

劉立鶴解釋稱，單靶點GLP-1藥物指只作用于GLP-1受體的藥物，通過模擬或增強GLP-1的生物性來發(fā)揮作用；多靶點GLP-1是指同時作用于GLP-1受體和其他糖尿病相關(guān)的受體的藥物或治療策略。二者的根本區(qū)別就在于作用受體的數(shù)量多少。

“相較于GLP-1單靶點藥物，可以合理推斷多靶點藥物在減重效果上有一定優(yōu)勢。從藥理上看，雙重激動劑或三重激動劑能夠同時激活多個受體，通常能夠產(chǎn)生比單一受體激動劑更顯著的協(xié)同效應(yīng)，在適應(yīng)癥拓展方面也會有更好的表現(xiàn)。但這仍需要更多臨床數(shù)據(jù)的支持。”劉立鶴補充稱。

GLP-1片劑 圖片來源：諾和諾德官網(wǎng)截圖

偕怡制藥聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學(xué)家、《新藥的故事》作者梁貴柏也對《每日經(jīng)濟新聞》記者解釋稱，單靶點GLP-1受體激動劑僅是激活GLP-1受體，而大家通常所說的“多靶點GLP-1受體激動劑”是指除了激活GLP-1受體之外，還能作用于其他受體，常見的有Glucagon受體和GIP受體。以GLP-1受體激動劑為主要靶點的藥物研發(fā)是當前的熱門領(lǐng)域，而無論是多靶點還是單靶點都會有一席之地，這是由患者的多樣性和不同需求決定的。

另外，有行業(yè)人士擔(dān)心，如果長期使用GLP-1受體激動劑藥物，有可能引發(fā)藥物脫敏的問題。如果存在該問題，轉(zhuǎn)向多靶點藥物是否會有幫助？

對此，梁貴柏表示：“藥物脫敏是激動劑類藥物的一個常見問題，比如長期使用胰島素就有可能引起胰島素受體的敏感度降低。但目前我還沒有讀到有關(guān)‘GLP-1受體敏感度降低’的研究文獻和數(shù)據(jù)。此外，目前已經(jīng)觀測到的療效，比如降糖、減肥，改善心、腎功能等主要都來自GLP-1受體的調(diào)控回路，其他靶點都是輔助作用。”

“如果出現(xiàn)GLP-1受體脫敏，轉(zhuǎn)向雙靶點甚至三靶點的藥物也許會有一定的幫助，但估計不會很顯著。因為其他幾個靶點的單藥都沒有顯示出足夠的療效，也沒有單獨上市。”他補充道。

劑型之爭：司美格魯肽口服劑型率先上市，但暫未攻破減重適應(yīng)癥

除了減重效果，從價格、劑型、適應(yīng)癥，再到產(chǎn)能，諾和諾德和禮來已經(jīng)全方位“開卷”。

首先“卷”的就是劑型。諾和諾德的口服司美格魯肽片是目前全球首個且唯一的口服胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）。今年1月，該片劑在我國獲批上市，用于治療2型糖尿病。

但這一片劑藥物尚未獲批減重適應(yīng)癥。藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，在國內(nèi)，司美格魯肽片劑的“體重管理”適應(yīng)癥仍處于III期臨床階段。去年5月，諾和諾德官網(wǎng)公布了一起口服司美格魯肽用于減重的I期臨床試驗數(shù)據(jù)，在68周時，肥胖癥和超重患者口服司美格魯肽50mg，實現(xiàn)15.1%減重。

圖片來源：諾和諾德官網(wǎng)截圖

禮來也在口服制劑的減重適應(yīng)癥上狂奔。去年7月，醫(yī)學(xué)雜志NEJM發(fā)表了禮來新型口服GLP-1激動劑Orforglipron的II期臨床研究數(shù)據(jù)。

研究結(jié)果顯示：第26周時，Orforglipron劑量組的體重相對于基線的平均變化范圍為-8.6%至-12.6%，安慰劑組為-2.0%。第36周時，Orforglipron劑量組的平均變化范圍為-9.4%至-14.7%，安慰劑組為-2.3%。

而輝瑞、阿斯利康等藥企放棄口服制劑的研發(fā)，其重要原因之一在于口服GLP-1藥物的生物利用度難題。劉立鶴解釋稱，GLP-1是一種多肽，容易在胃酸的酸性環(huán)境中被降解。因此，將GLP-1藥物制成口服制劑時最主要的問題是要解決其在胃部的穩(wěn)定性，以確保藥物能夠在到達腸道前保持完整性，從而能夠被腸道吸收，發(fā)揮治療作用。此外，還需要確保被腸道吸收后的GLP-1藥物具有足夠的生物利用度，即能夠進入循環(huán)系統(tǒng)后達到治療效果。

劉立鶴表示：“阿斯利康可以說是GLP-1類藥物的元老之一，全球第一款上市的GLP-1類藥物就是阿斯利康的艾塞那肽。然而，在口服領(lǐng)域，阿斯利康仍然選擇了從誠益生物引進ECC5004，足以說明口服GLP-1藥物的研發(fā)難度之大。”

對于生物利用度問題，諾和諾德方面也對記者表示，多肽類藥物通過胃腸吸收、實現(xiàn)口服一直是藥物研發(fā)歷程上的難題。這是因為多肽在胃腸道上皮層跨細胞通透性極低，很難通過跨細胞途徑被吸收；同時，多肽分子量較大，難以透過細胞間緊密連接。此外，胃腸道復(fù)雜的pH環(huán)境會導(dǎo)致多肽結(jié)構(gòu)改變而變性失活，同時也會被消化道中的酶分解。

而司美格魯肽片實現(xiàn)口服給藥有賴于吸收促進劑SNAC，SNAC的促吸收作用可將口服給藥途徑的司美格魯肽分子生物利用度提高約100倍。

目前，司美格魯肽片劑已經(jīng)率先上市，禮來還有機會嗎？劉立鶴認為，司美格魯肽片為傳統(tǒng)多肽口服制劑，禮來的口服制劑為小分子藥物。受制于生產(chǎn)工藝，傳統(tǒng)多肽口服制劑在成本和產(chǎn)能方面均較小分子藥物處于劣勢，諾和諾德的司美格魯肽同時面臨著價格昂貴和產(chǎn)能不足兩個問題。因此，多肽藥物需要努力降低成本，并通過改進生產(chǎn)工藝擴大產(chǎn)能。而小分子藥物不及多肽口服制劑成熟，需要在藥效和安全性兩方面下功夫。

他還提到，明確減重適應(yīng)癥的口服劑量，將會是司美格魯肽口服制劑要突破減重適應(yīng)癥的重要挑戰(zhàn)。

產(chǎn)能之困：市場千呼萬喚但兩者將長期供不應(yīng)求？

但眼下，困擾這對減肥“雙子星”的共同問題是產(chǎn)能限制。諾和諾德早前稱司美格魯肽將出現(xiàn)長期供應(yīng)緊張。多國嚴格收緊司美格魯肽用于2型糖尿病制劑的開具和使用，在國內(nèi)出現(xiàn)的減重人群超適應(yīng)癥用藥在一段時間內(nèi)影響了糖尿病患者的正常需求。

替爾泊肽在上市后也出現(xiàn)部分劑型間歇性斷貨的情況。本周三，禮來首席財務(wù)官Anat Ashkenazi在TD Cowen年度醫(yī)療保健會議上表示，雖然禮來正在進行公司歷史上最重大的擴產(chǎn)計劃，但產(chǎn)能的提高需要時間。Ashkenazi補充稱，甚至到2025年，禮來公司可能也無法滿足市場對Zepbound和Mounjaro的需求。

今年2月5日，諾和諾德剛宣布計劃以110億美元收購全球CDMO（合同開發(fā)生產(chǎn)服務(wù)）龍頭Catalent的三個灌裝生產(chǎn)基地。去年，禮來宣布將向北卡羅來納州糖尿病藥物工廠追加4.5億美元投資，還計劃為位于美國印第安納州布恩縣LEAP創(chuàng)新園的新生產(chǎn)基地增加16億美元的投資。

據(jù)媒體報道，當?shù)貢r間3月7日，諾和諾德舉辦了“資本市場日”（CMD）活動?；顒由希Z和諾德透露，預(yù)計Wegovy今年將在中國獲批上市，這款產(chǎn)品最開始將以自費患者為主，并且有數(shù)量限制。

除了大力追加投資和拓展市場，外界關(guān)心的是兩種藥物的制備方法不同，是否會讓二者未來在產(chǎn)能上拉開差距，進而影響二者的競爭態(tài)勢？公開資料顯示，司美格魯肽通過發(fā)酵法+固相合成法進行制備，替爾泊肽則采用固相+液相化學(xué)合成法。

劉立鶴認為，從后續(xù)產(chǎn)能爬坡的角度來說，發(fā)酵法+固相合成法相對于液相合成法具有更高的技術(shù)門檻和生產(chǎn)成本，因為發(fā)酵工藝通常需要較長的時間和更復(fù)雜的設(shè)備。然而，一旦建立起穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝，這一方法可以實現(xiàn)較大規(guī)模的生產(chǎn)，有助于應(yīng)對市場需求。從制造成本角度來看，就單個產(chǎn)品來說，液相合成法更為經(jīng)濟，因為該方法的生產(chǎn)工藝相對簡單且易于擴展。不過，與固相合成法比較，液相合成有合成范圍小的缺點，一般集中在10個氨基酸以內(nèi)的多肽合成，此外，合成中需要對中間體進行提純，時間長，工作量大。

梁貴柏則對記者表示，兩種制備方法不能泛泛比較優(yōu)劣，只能說各有特點。他解釋稱：“一般來說，液相合成的適用范圍廣，靈活性最大，適合大規(guī)模量產(chǎn)；相比之下，固相合成自動化程度高，但不太適合大規(guī)模量產(chǎn)；發(fā)酵和酶工程也適合大規(guī)模量產(chǎn)，但是適用范圍有限。”

據(jù)梁貴柏分析，“這個領(lǐng)域近年來發(fā)展得很快，技術(shù)日新月異，界限已經(jīng)模糊不清，這使得多肽類藥物的生產(chǎn)工藝不再局限于單一的模式，而是多種不同方法的靈活組合，以期獲得最優(yōu)工藝。此外，隨著AI不斷介入，該領(lǐng)域有望在多個不同方向上實現(xiàn)突破”。

眼下，司美格魯肽因先發(fā)優(yōu)勢占據(jù)著更大的市場份額，但替爾泊肽亦來勢洶洶。圍繞減重效果、產(chǎn)能提升、給藥方式，二者的競爭已經(jīng)全方位打響。但誰能分得減重市場更多蛋糕，還沒有最終答案。

封面圖片來源：每日經(jīng)濟新聞 資料圖