每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 楊夏    

7月2日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)Kisunla（Donanemab），禮來制藥的阿爾茨海默病療法用于治療成人早期癥狀性阿爾茨海默?。ˋD）。

全球各大藥企在阿爾茨海默病新藥研發(fā)領(lǐng)域折戟早已成為“常態(tài)”，美國藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)顯示，全球累計(jì)在AD上的研發(fā)投入超過6000億美元，失敗的臨床藥物超過300種，失敗率高達(dá)99.6%。

因此，阿爾茲海默癥的藥物也被稱為“研發(fā)墳場(chǎng)”。但在去年，當(dāng)一家東北藥企——通化金馬（000766.SZ，股價(jià)16.29元，市值157.44億元）宣布20年前的“老方子”完成三期臨床試驗(yàn)時(shí)，公司股價(jià)一飛沖天，在A股市場(chǎng)博得不少關(guān)注。但在六月中旬，《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者前往通化金馬年度股東大會(huì)，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)場(chǎng)只有幾名個(gè)人股東參會(huì)。

事后，從北京跨越千里趕來參加大會(huì)的丁先生對(duì)記者表示了自己的驚訝，“像我這樣的投資者應(yīng)該是很多的，怎么基本沒人去（股東大會(huì)）？市場(chǎng)對(duì)這個(gè)事情是不是太冷淡了，這么開天辟地的一件事情，甚至沒有機(jī)構(gòu)投資者去他們公司調(diào)研？”

7月3日，《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者向通化金馬方面發(fā)送采訪郵件；6天后，公司方面回復(fù)稱相關(guān)人員目前都很忙，過一段時(shí)間將安排人員接受采訪，但截至發(fā)稿記者未獲進(jìn)一步聯(lián)系。

炙手可熱的股價(jià)與門可羅雀的股東大會(huì)

股價(jià)在短短3個(gè)多月內(nèi)漲超260%，又在一天內(nèi)閃崩跌停，2023年12月12日儼然成為通化金馬熱度的分界線。截至目前，公司的股價(jià)已經(jīng)回落至8元左右，但市值依然是去年8月的3倍，漲幅在醫(yī)藥股中“遙遙領(lǐng)先”。

這家上市于1997年的藥企在一夜之間被貼上“妖股”的標(biāo)簽，與阿爾茲海默癥有關(guān)。在資本市場(chǎng)中，AD是醫(yī)藥股“一點(diǎn)就燃”的概念，而引爆通化金馬的是琥珀八氫氨吖啶片Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)度。

據(jù)介紹，琥珀八氫氨吖啶片是具備完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子化學(xué)I.I類國家級(jí)新藥，目前已獲得日本、歐盟專利，是國家十三五重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目。這種口服固體制劑主要用于治療輕、中度阿爾茨海默病，是一種新的乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有雙重膽堿酯酶抑制功能，可以同時(shí)抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶。

2023年8月24日，通化金馬在官微宣布琥珀八氫氨吖啶片的盲態(tài)數(shù)據(jù)審核會(huì)如期舉行，8月30日至9月18日，公司股價(jià)從6.17元漲至13.52元，區(qū)間漲幅達(dá)119.12%。9月20日，公司股價(jià)出現(xiàn)一字跌停，但隨著公司公告稱琥珀八氫氨吖啶片Ⅲ期臨床試驗(yàn)達(dá)到主要臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，股價(jià)在9月21日又迎來漲停，上漲趨勢(shì)一直延續(xù)到12月。

目前，通化金馬市值仍超過150億元，但前十大股東持股占比從去年6月底的51.54%下降到今年一季度末的38.83%。其中，原第二大股東上海木愷貿(mào)易有限公司在去年第四季度減持3000萬股，截至今年一季度末，在以1.84%的持股比例位列第七大股東。

重要股東高位減持的同時(shí)，通化金馬也并未受到太多專業(yè)機(jī)構(gòu)關(guān)注。在可查詢的定期公告的披露中，機(jī)構(gòu)投資者只持有少量通化金馬股份，2023年年報(bào)顯示，9家基金公司合計(jì)持有通化金馬不足1%股份。

另外，券商研報(bào)也鮮少覆蓋通化金馬。Wind顯示，通化金馬上一份覆蓋研報(bào)的發(fā)布時(shí)間還停留在2018年，近5年沒有機(jī)構(gòu)覆蓋。

而公司披露重磅產(chǎn)品進(jìn)展后的首場(chǎng)年度股東大會(huì)現(xiàn)場(chǎng)也非常冷清。

通化金馬 圖片來源：每經(jīng)記者 林姿辰 攝

在今年6月的2023年年度股東大會(huì)上，董事長線上參會(huì)、到場(chǎng)的外部股東只有兩三名，沒有機(jī)構(gòu)投資者參與。公司在走完常規(guī)流程后，股東大會(huì)便結(jié)束收?qǐng)觥?/p>

丁先生是通化金馬股東大會(huì)首位到會(huì)的外部股東。他告訴記者，自己從2023年8月開始關(guān)注通化金馬，之后不斷加倉，看重的就是琥珀八氫氨吖啶片這款藥。

但通化金馬股東大會(huì)現(xiàn)場(chǎng)的“冷清”，多少讓丁先生感到意外，他覺得琥珀八氫氨吖啶片是一款阿爾茨海默癥領(lǐng)域的開創(chuàng)性藥物，無論是療效還是技術(shù)都處于全球領(lǐng)先水平，如果能順利注冊(cè)并推向市場(chǎng)，“真的是放衛(wèi)星，全球第一了”。

“體外試驗(yàn)表明，琥珀八氫氨吖啶片對(duì)乙、丁兩種膽堿酯酶的抑制能力分別是常規(guī)一線用藥的數(shù)倍，故有更好的臨床治療效果，同時(shí)I期、II期臨床也驗(yàn)證了其臨床效果；并且，琥珀八氫氨吖啶片的安全性相對(duì)更可靠、更安全。”丁先生認(rèn)為，這是一個(gè)稀缺標(biāo)的，因?yàn)榘柎暮ＤY目前還沒有有效的治療藥物。

通過與公司高管的線下交流，丁先生對(duì)琥珀八氫氨吖啶片持有信心，認(rèn)為“藥物上市后的年純利潤預(yù)計(jì)在十億元級(jí)別以上”，但他最大的顧慮還是公司能否順利地完成藥物注冊(cè)并將其推向市場(chǎng)。

“短期內(nèi)我可能不會(huì)再購入股票了。”丁先生說。

琥珀八氫氨吖啶片研發(fā)進(jìn)度是否屬于重大事項(xiàng)？

創(chuàng)新藥領(lǐng)域素來以成敗論英雄，但醫(yī)藥研發(fā)九死一生，跨國公司因?yàn)樗幬锱R床不達(dá)預(yù)期而終止臨床試驗(yàn)是常有的事。從通化金馬現(xiàn)有的產(chǎn)品管線來看，琥珀八氫氨吖啶片是公司最重視的產(chǎn)品，也是目前百億元市值的核心溢價(jià)部分。

丁先生對(duì)琥珀八氫氨吖啶片的這些認(rèn)知，主要來自公開信息。根據(jù)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者在通化金馬公眾號(hào)上梳理，通化金馬圍繞琥珀八氫氨吖啶片的信息披露動(dòng)作非常頻繁。

2023年8月20日，通化金馬在公眾號(hào)發(fā)布關(guān)于舉行琥珀八氫氨吖啶片盲態(tài)數(shù)據(jù)審核會(huì)的問診，但直到8月31日才發(fā)布公告，晚了10天；9月19日公眾號(hào)發(fā)布揭盲發(fā)布會(huì)的文章，上市公司9月21日發(fā)布。而公眾號(hào)后續(xù)發(fā)布的一系列進(jìn)展，卻沒有出現(xiàn)在上市公司的公告中。

但這些未出現(xiàn)在上市公司公告的信息，卻牽動(dòng)著通化金馬的股價(jià)。2023年9月1日、13日、15日，通化金馬連發(fā)股票交易異動(dòng)公告。11月20日，通化金馬舉行琥珀八氫氨吖啶片注冊(cè)工作推進(jìn)會(huì)，11月27日、12月6日發(fā)布股票交易異動(dòng)公告。

記者從與公司有過交流的投資者處了解到，公司認(rèn)為公告有披露的標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)不到公告要求不能發(fā)布，這些內(nèi)容屬于工作動(dòng)態(tài)，沒有涉及重大事項(xiàng)，在公眾號(hào)發(fā)布是正常工作。

但這與行業(yè)慣例有些出入，由于Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)于一款創(chuàng)新藥的上市至關(guān)重要，公開詳細(xì)的臨床試驗(yàn)信息是上市公司更常見的做法，內(nèi)容一般覆蓋試驗(yàn)設(shè)計(jì)、受試者信息、主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)、安全性數(shù)據(jù)、療效數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果等。

例如，2022年8月1日和2日，恒瑞醫(yī)藥分別在公告和微信公眾號(hào)中披露了創(chuàng)新藥吡咯替尼一線治療乳腺癌的Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)，關(guān)鍵信息包括“按照1∶1隨機(jī)入組”“共入組590例受試者”“評(píng)價(jià)馬來酸吡咯替尼片聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽對(duì)比安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽一線治療HER2陽性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌”“主要研究重點(diǎn)”“次要終點(diǎn)”等。

跨國藥企的披露甚至更加詳細(xì)。以阿爾茨海默病藥物剛被FDA批準(zhǔn)的禮來舉例，2023年7月17日，公司在公布3期臨床試驗(yàn)TRAILBLAZER-ALZ 2的完整結(jié)果時(shí)，明確提到“亞群分析顯示，處于疾病最早階段的受試者獲益更為顯著，與安慰劑相比，其認(rèn)知與功能下降減緩達(dá)60%”。

相比之下，通化金馬于2023年9月20日披露的藥物Ⅲ期臨床試驗(yàn)揭盲結(jié)果非常簡(jiǎn)單。公司表示，琥珀八氫氨吖啶片治療輕中度阿爾茨海默病的26周雙盲、雙模擬、隨機(jī)、安慰劑/陽性藥平行對(duì)照暨延至54周單臂、多中心III期臨床試驗(yàn)研究于2017年1月，以上海精神衛(wèi)生中心為組長單位，在全國34家臨床試驗(yàn)中心開展相應(yīng)的臨床試驗(yàn)研究。

琥珀八氫氨吖啶片Ⅲ期臨床試驗(yàn)達(dá)到主要臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，試驗(yàn)呈陽性結(jié)果，認(rèn)為試驗(yàn)藥物對(duì)ADAS-cog（阿爾茨海默病評(píng)估量表-認(rèn)知量表）的改善具有明顯的臨床意義；在安全性上，試驗(yàn)藥物的不良事件及不良反應(yīng)的發(fā)生率均低于兩個(gè)對(duì)照組。與安慰劑組比較，結(jié)果具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.001。

值得一提的是，三期臨床揭盲結(jié)果的更多數(shù)據(jù)，公司是在公眾號(hào)上披露的。在“通化金馬藥業(yè)”微信公眾號(hào)2023年12月14日發(fā)布的消息中，公司披露了藥物有效性和安全性的更詳細(xì)數(shù)據(jù)。值得注意的是，此次公司披露了吖啶片組、安慰劑組、陽性藥組間的顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P值，仍未公布受試者人數(shù)、性別等信息，陽性藥組的患者使用的哪款藥物目前仍未可知。

被質(zhì)疑偽創(chuàng)新 專家：公開披露的臨床結(jié)果表述含糊

阿爾茨海默癥的競(jìng)爭(zhēng)市場(chǎng)非常激烈，被稱為醫(yī)藥界的“天坑”。也正因?yàn)檠邪l(fā)難度大，每個(gè)藥物進(jìn)展都會(huì)引起業(yè)內(nèi)廣泛討論。

通化金馬在其公眾號(hào)披露的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 圖片來源：“通化金馬藥業(yè)”微信公眾號(hào)

6月21日，中國老年保健協(xié)會(huì)阿爾茨海默病分會(huì)（ADC）常務(wù)副主任委員兼秘書長、北京大學(xué)第一醫(yī)院主任醫(yī)師孫永安接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪。他表示，上圖中針對(duì)“主要療效指標(biāo)ADAS-cog”的表述有些“含糊”，從所披露的數(shù)據(jù)看，僅表示“三組間差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義”，并沒有明說吖啶片組與安慰劑組、吖啶片組與陽性藥組之間的是否有差距，誰優(yōu)誰劣。

而在次要療效指標(biāo)CIBIC-plus（臨床印象變化量表）和ADCS-ADL（日常生活活動(dòng)量表）中，數(shù)據(jù)顯示琥珀八氫氨吖啶片對(duì)于阿爾茨海默病癥狀的緩解效果優(yōu)于安慰劑組，同樣未對(duì)吖啶片組和陽性藥組作比較。

“這些資料不是太全。”孫永安表示，按理說企業(yè)應(yīng)該提供實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組間的比較數(shù)據(jù)，并在臨床試驗(yàn)入組時(shí)披露各組使用藥物的情況，否則臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)很容易被質(zhì)疑。

根據(jù)公開信息，截至2023年12月13日，關(guān)于琥珀八氫氨吖啶片的統(tǒng)計(jì)報(bào)告、臨床研究總結(jié)報(bào)告已正式完成定稿。但根據(jù)通化金馬近期在投資者互動(dòng)平臺(tái)的發(fā)聲，目前仍未向CDE（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心）提交新藥上市申請(qǐng)，考慮到速度最快的“綠色通道”預(yù)計(jì)審批時(shí)間為6個(gè)月到1年，琥珀八氫氨吖啶片很難在2024年前獲批上市。

通化金馬被質(zhì)疑的另一個(gè)原因，在于其在研藥物并非真正的原始創(chuàng)新。

阿爾茨海默病致病機(jī)制復(fù)雜，存在著等多種假說，其中膽堿能假說是最早提出的解說，對(duì)應(yīng)的藥物數(shù)量也最多?，F(xiàn)階段治療阿爾茨海默病的中國市場(chǎng)常用藥物包括膽堿酯酶抑制劑（如多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和石杉?jí)A甲）和興奮性氨基酸受體拮抗劑（如鹽酸美金剛）。

目前已獲得FDA批準(zhǔn)上市的阿爾茨海默病療法。 圖片來源：中國銀河證券研究院

孫永安表示，在阿爾茨海默病領(lǐng)域，膽堿酯酶抑制劑是一種經(jīng)典藥物。例如，日本衛(wèi)材公司的多奈哌齊于1996年獲美國FDA的特許批準(zhǔn)用于臨床，諾華公司的卡巴拉汀則于1997年在瑞士上市。其中，后者能同時(shí)抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶，均能改善阿爾茨海默病病人的認(rèn)知作用更優(yōu)。

目前，國內(nèi)已有北京四環(huán)制藥、浙江京新藥業(yè)、國藥集團(tuán)國瑞藥業(yè)、安徽泰恩康制藥擁有重酒石酸卡巴拉汀膠囊的批文，均已過評(píng)。除了膠囊劑外，國內(nèi)還獲批了片劑（仿制）和透皮貼劑。原研還有口服液劑型，并未在國內(nèi)上市，不過，國內(nèi)已有浙江賽默制藥、百善科技（湖州）、山東朗諾制藥、呋歐醫(yī)藥科技（湖州）4家企業(yè)報(bào)產(chǎn)。

孫永安告訴記者，該類藥物的臨床效果只能在一定時(shí)間窗內(nèi)改善患者癥狀，無法從根本上改變疾病病程。因此，與卡巴拉汀作用機(jī)理相同的琥珀八氫氨吖啶片，其療效不可能是顛覆性的，并非業(yè)內(nèi)常說的“first in class”（首創(chuàng)藥物）而更像是me-better（在仿制中創(chuàng)新的藥物）。

首先，琥珀八氫氨吖啶片對(duì)乙、丁兩種膽堿酯酶的抑制能力分別是常規(guī)一線用藥的數(shù)倍，并不意味著其對(duì)阿爾茨海默病患者的癥狀緩解效果就是其他藥物的數(shù)倍。這是因?yàn)椋m然膽堿酯酶抑制劑可以通過延緩膽堿能神經(jīng)元對(duì)釋放的乙酰膽堿的降解，促進(jìn)膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)并改善膽堿能介導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙，但引發(fā)認(rèn)知功能障礙的因素還有很多，比如細(xì)胞毒性破壞神經(jīng)細(xì)胞、線粒體代謝障礙、血管性損傷因素、慢性炎癥等，因此乙酰膽堿的含量與認(rèn)知功能不完全成正比。

而且，膽堿酯酶抑制劑本身“治標(biāo)不治本”。孫永安舉了一個(gè)很形象的比喻，肺部感染是細(xì)菌感染引起的炎癥，用抗生素把細(xì)菌給殺死是肺部感染的根本治療，幫助咳痰、降溫的藥物主要是改善肺部感染癥狀，同樣道理，膽堿酯酶抑制劑只是改善認(rèn)知癥狀，對(duì)疾病本身的進(jìn)展并沒有太大幫助，在阿爾茨海默病的治療中，膽堿酯酶抑制劑發(fā)揮的作用就像降溫藥一樣。

因此，盡管通化金馬表示，在過去的十幾年里，膽堿酯酶抑制劑領(lǐng)域一直無新的原研藥品上市，“公司經(jīng)過近二十年的研發(fā)，在該疾病用藥領(lǐng)域有了較大突破”。但值得注意的是，近年來，針對(duì)疾病致病因素的單抗陸續(xù)獲批上市，為針對(duì)該病的病因進(jìn)行治療提供了可能，全球性藥企逐漸轉(zhuǎn)向了疾病修飾治療領(lǐng)域。

6月20日，一位業(yè)內(nèi)知名投資人士也對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，自己不認(rèn)為琥珀八氫氨吖啶片是一個(gè)革命性的藥物，它與很多跨國藥企正在研究的單抗藥物不可同日而語。

未來，公司能否憑借琥珀八氫氨吖啶片的“幸運(yùn)”破局？答案尚未揭曉，但留給通化金馬的證明時(shí)間不多了。