每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 張海妮    

每3秒，全球就會多1位癡呆患者，其中約60%~80%會被確診為阿爾茨海默?。ˋD）。而在中國，AD患者已經(jīng)超過1000萬人，醫(yī)療費用高達每年1.6萬億元。

提高AD早期就診率，抓住黃金干預時間窗，是業(yè)內(nèi)公認的AD診療策略。今年7月，復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科郁金泰教授團隊領(lǐng)銜，聯(lián)合復旦大學類腦智能科學與技術(shù)研究院的馮建峰/程煒團隊，在Nature Human Behavior發(fā)表論文揭開了一種新生物標志物YWHAG的面紗。

9月6日上午，在由每日經(jīng)濟新聞主辦的2024 Inclusion·外灘大會見解論壇“AI醫(yī)藥革命：產(chǎn)業(yè)鏈創(chuàng)新之路”上，復旦大學類腦智能科學與技術(shù)研究院研究員程煒對相關(guān)研究進行了詳盡介紹。他表示，新型標志物的挖掘和早期識別離不開大數(shù)據(jù)和AI算法的助力，“一管血測AD”的時代已經(jīng)近了。

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大數(shù)據(jù)和算法是兩塊重要拼圖

作為一種連續(xù)發(fā)展長達10年~20年的老年疾病，阿爾茨海默病的早期干預是治療關(guān)鍵。根據(jù)2023年發(fā)表在Nature Human Behaviour的一項研究，如果在AD早期借助藥物或訓練調(diào)節(jié)既往病史、生活方式、身體指標等可控因素，可降低47%~72.6%的AD的發(fā)生。

但在國內(nèi)，AD患者的臨床早期就診率只有14%。程煒表示，這是因為AD起病隱匿，各階段生物學指標演化規(guī)律尚不清晰，早期風險識別模型的準確率與解釋性不足，導致AD的早期識別和預測非常困難，而這也在很大程度上影響了單抗藥物等AD治療藥物的療效。

因此，獲取AD患者的非臨床數(shù)據(jù)，構(gòu)建早期風險識別模型，是AI輔助AD早期預防和診治的關(guān)鍵，其中大數(shù)據(jù)和算法是兩塊重要拼圖。

程煒介紹，目前，國內(nèi)外圍繞AD建立了大量的隊列數(shù)據(jù)庫。例如，英國的UK Biobank是一個涵蓋社區(qū)人群的大型數(shù)據(jù)庫，跟蹤了約50萬名35歲~50歲參與者近20年的生活方式和生化指標；美國的All of Us則囊括了約100萬名社區(qū)成員，通過結(jié)合體檢機構(gòu)和臨床樣本的數(shù)據(jù)，構(gòu)建了一個龐大的美國人群健康隊列。

參照國外的研究，中國也在衰老和癡呆社區(qū)隊列上進行了大量投入。目前，由復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科郁金泰教授領(lǐng)導的科技創(chuàng)新2030——“腦科學與類腦研究”重大項目，已經(jīng)依托華山醫(yī)院在全國范圍內(nèi)建立了社區(qū)腦健康衰老隊列（head隊列），旨在在中國不同地區(qū)招募2萬名參與者，通過長期隨訪進行縱向研究，描繪個體從健康狀態(tài)逐漸發(fā)展到癡呆癥狀的全過程。

此外，AI算法在老年腦疾病智能診療、推動老年健康領(lǐng)域取得了顯著進展。例如，結(jié)合AI算法和醫(yī)院病例數(shù)據(jù)，可以實現(xiàn)對患者復發(fā)的有效預測；通過多模態(tài)數(shù)據(jù)的融合，應用深度學習算法，可以對不同AD亞型做出精準預測，精度超過臨床專家。

YWHAG可作為AD早期診斷、預警指標

“有了大數(shù)據(jù)，也有了AI算法，我們做的就是通過它們發(fā)現(xiàn)AD診斷新型標志物。”程煒表示，AD從無癥狀期發(fā)展到有癥狀期大約需要20年，而腦脊液生物標志物在AD病程中最先發(fā)生變化，因此團隊的首個研究工作是聚焦大規(guī)模人群的腦脊液蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，并基于這些數(shù)據(jù)開發(fā)出一種生成分析算法，識別與AD相關(guān)的蛋白質(zhì)。

在這一過程中，團隊從數(shù)千種腦脊液蛋白質(zhì)中篩選出多個與AD顯著相關(guān)的生物標志物，發(fā)現(xiàn)YWHAG、SMOC1、PIGR與TMOD2是AD診斷最重要的蛋白。根據(jù)四個蛋白構(gòu)建的AI模型，四個蛋白在AUC（此值越接近1，模型的診斷能力越好）上達到0.987的高準確度，超過了傳統(tǒng)的Aβ42生物標志物；即便只使用YWHAG單個蛋白，也能實現(xiàn)0.97的準確率。

為了驗證該模型的泛化能力，研究者還將其應用到尸檢病理隊列和獨立外部隊列中，發(fā)現(xiàn)上述蛋白仍能以高AUC值準確判斷個體是否患有AD，其中YWHAG在尸檢病理隊列和獨立外部隊列中診斷AUC達0.83和0.93，并且YWHAG能夠預測從認知正常向前驅(qū)期AD的轉(zhuǎn)化，以及從MCI（輕度認知障礙）向AD癡呆的轉(zhuǎn)化，與AD核心病理標志物以及認知能力下降密切相關(guān)。

除了診斷，這些蛋白是否可用于AD預警呢？程煒所在的研究團隊還從臨床角度考察了這些蛋白質(zhì)的縱向預測能力，即通過基線時蛋白質(zhì)水平的高低將人群分為兩組，可觀察到高水平組隨著時間推移，發(fā)病人群逐漸增加，從而證明了這些蛋白質(zhì)可作為早期預警指標。另外，研究還探討了這些蛋白質(zhì)與β淀粉樣蛋白、Tau蛋白等AD經(jīng)典病理標志物的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)它們高度相關(guān)。

基線與隨訪 圖片來源：演講者供圖

血液檢測能提前15年預警AD風險

“不過，這些新的生物標志物和此前的生物標志物的性能差不多，更重要的還是要看它們能不能在血液中被檢測出來。”程煒說。

目前，AD早期診斷可以通過腦脊液檢測或PET（正電子發(fā)射斷層成像）測量進行，但前者是有創(chuàng)檢測，后者相當昂貴。因此，程煒的團隊將研究對象從腦脊液蛋白質(zhì)組轉(zhuǎn)到血液蛋白質(zhì)組，希望找到公眾更容易接受的檢測方式。

好消息是，研究團隊基于11種血液蛋白構(gòu)建的AD風險預警模型，AUC達到0.85左右；生存分析表明GFAP、NEFL、GDF15等蛋白與各種癡呆發(fā)病相關(guān)，且這些蛋白質(zhì)在AD患者發(fā)病前15年就已表現(xiàn)出顯著差異。而且，GFAP這一蛋白質(zhì)還顯示出特異性，僅對AD有預測價值。

基于此，研究團隊構(gòu)建了基于機器學習的預測模型，通過效果值方法對蛋白質(zhì)的重要性進行排序，結(jié)果與臨床發(fā)現(xiàn)高度一致。最終，團隊構(gòu)建的預測模型能夠提前15年預測AD發(fā)病風險，對于AD的蛋白組合，聯(lián)合模型AUC可以達到0.854，對于癡呆AUC可以達到0.841，為社區(qū)篩查提供了潛在可能。

但程煒指出，蛋白質(zhì)的檢測成本仍然比較昂貴，為了使模型更便于推廣，團隊基于UK Biobank的50萬人縱向隨訪數(shù)據(jù)，繪制了AD臨床診斷前15年多維度表型的變化軌跡，并基于顯著變化的指標構(gòu)建了簡易的AD預測模型，該模型僅依賴于血漿GFAP與簡便的人口學特征，AUC就可以達到0.872。

“其實除了AD，我們還希望將模型推廣到其他老年疾病的風險預警。”程煒透露，目前團隊還構(gòu)建了基于血液蛋白組學的多疾病早期預測模型、基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的蛋白風險預測模型，他認為未來通過數(shù)字化平臺和大模型框架，可以實現(xiàn)更多社區(qū)人群、更多疾病的早期預警和干預。

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