每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 張海妮    

每3秒，全球就會(huì)多1位癡呆患者，其中約60%~80%會(huì)被確診為阿爾茨海默病（AD）。而在中國(guó)，AD患者已經(jīng)超過1000萬人，醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)每年1.6萬億元。

提高AD早期就診率，抓住黃金干預(yù)時(shí)間窗，是業(yè)內(nèi)公認(rèn)的AD診療策略。今年7月，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科郁金泰教授團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜，聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院的馮建峰/程煒團(tuán)隊(duì)，在Nature Human Behavior發(fā)表論文揭開了一種新生物標(biāo)志物YWHAG的面紗。

9月6日上午，在由每日經(jīng)濟(jì)新聞主辦的2024 Inclusion·外灘大會(huì)見解論壇“AI醫(yī)藥革命：產(chǎn)業(yè)鏈創(chuàng)新之路”上，復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院研究員程煒對(duì)相關(guān)研究進(jìn)行了詳盡介紹。他表示，新型標(biāo)志物的挖掘和早期識(shí)別離不開大數(shù)據(jù)和AI算法的助力，“一管血測(cè)AD”的時(shí)代已經(jīng)近了。

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大數(shù)據(jù)和算法是兩塊重要拼圖

作為一種連續(xù)發(fā)展長(zhǎng)達(dá)10年~20年的老年疾病，阿爾茨海默病的早期干預(yù)是治療關(guān)鍵。根據(jù)2023年發(fā)表在Nature Human Behaviour的一項(xiàng)研究，如果在AD早期借助藥物或訓(xùn)練調(diào)節(jié)既往病史、生活方式、身體指標(biāo)等可控因素，可降低47%~72.6%的AD的發(fā)生。

但在國(guó)內(nèi)，AD患者的臨床早期就診率只有14%。程煒表示，這是因?yàn)锳D起病隱匿，各階段生物學(xué)指標(biāo)演化規(guī)律尚不清晰，早期風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別模型的準(zhǔn)確率與解釋性不足，導(dǎo)致AD的早期識(shí)別和預(yù)測(cè)非常困難，而這也在很大程度上影響了單抗藥物等AD治療藥物的療效。

因此，獲取AD患者的非臨床數(shù)據(jù)，構(gòu)建早期風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別模型，是AI輔助AD早期預(yù)防和診治的關(guān)鍵，其中大數(shù)據(jù)和算法是兩塊重要拼圖。

程煒介紹，目前，國(guó)內(nèi)外圍繞AD建立了大量的隊(duì)列數(shù)據(jù)庫。例如，英國(guó)的UK Biobank是一個(gè)涵蓋社區(qū)人群的大型數(shù)據(jù)庫，跟蹤了約50萬名35歲~50歲參與者近20年的生活方式和生化指標(biāo)；美國(guó)的All of Us則囊括了約100萬名社區(qū)成員，通過結(jié)合體檢機(jī)構(gòu)和臨床樣本的數(shù)據(jù)，構(gòu)建了一個(gè)龐大的美國(guó)人群健康隊(duì)列。

參照國(guó)外的研究，中國(guó)也在衰老和癡呆社區(qū)隊(duì)列上進(jìn)行了大量投入。目前，由復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科郁金泰教授領(lǐng)導(dǎo)的科技創(chuàng)新2030——“腦科學(xué)與類腦研究”重大項(xiàng)目，已經(jīng)依托華山醫(yī)院在全國(guó)范圍內(nèi)建立了社區(qū)腦健康衰老隊(duì)列（head隊(duì)列），旨在在中國(guó)不同地區(qū)招募2萬名參與者，通過長(zhǎng)期隨訪進(jìn)行縱向研究，描繪個(gè)體從健康狀態(tài)逐漸發(fā)展到癡呆癥狀的全過程。

此外，AI算法在老年腦疾病智能診療、推動(dòng)老年健康領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展。例如，結(jié)合AI算法和醫(yī)院病例數(shù)據(jù)，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)患者復(fù)發(fā)的有效預(yù)測(cè)；通過多模態(tài)數(shù)據(jù)的融合，應(yīng)用深度學(xué)習(xí)算法，可以對(duì)不同AD亞型做出精準(zhǔn)預(yù)測(cè)，精度超過臨床專家。

YWHAG可作為AD早期診斷、預(yù)警指標(biāo)

“有了大數(shù)據(jù)，也有了AI算法，我們做的就是通過它們發(fā)現(xiàn)AD診斷新型標(biāo)志物。”程煒表示，AD從無癥狀期發(fā)展到有癥狀期大約需要20年，而腦脊液生物標(biāo)志物在AD病程中最先發(fā)生變化，因此團(tuán)隊(duì)的首個(gè)研究工作是聚焦大規(guī)模人群的腦脊液蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，并基于這些數(shù)據(jù)開發(fā)出一種生成分析算法，識(shí)別與AD相關(guān)的蛋白質(zhì)。

在這一過程中，團(tuán)隊(duì)從數(shù)千種腦脊液蛋白質(zhì)中篩選出多個(gè)與AD顯著相關(guān)的生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)YWHAG、SMOC1、PIGR與TMOD2是AD診斷最重要的蛋白。根據(jù)四個(gè)蛋白構(gòu)建的AI模型，四個(gè)蛋白在AUC（此值越接近1，模型的診斷能力越好）上達(dá)到0.987的高準(zhǔn)確度，超過了傳統(tǒng)的Aβ42生物標(biāo)志物；即便只使用YWHAG單個(gè)蛋白，也能實(shí)現(xiàn)0.97的準(zhǔn)確率。

為了驗(yàn)證該模型的泛化能力，研究者還將其應(yīng)用到尸檢病理隊(duì)列和獨(dú)立外部隊(duì)列中，發(fā)現(xiàn)上述蛋白仍能以高AUC值準(zhǔn)確判斷個(gè)體是否患有AD，其中YWHAG在尸檢病理隊(duì)列和獨(dú)立外部隊(duì)列中診斷AUC達(dá)0.83和0.93，并且YWHAG能夠預(yù)測(cè)從認(rèn)知正常向前驅(qū)期AD的轉(zhuǎn)化，以及從MCI（輕度認(rèn)知障礙）向AD癡呆的轉(zhuǎn)化，與AD核心病理標(biāo)志物以及認(rèn)知能力下降密切相關(guān)。

除了診斷，這些蛋白是否可用于AD預(yù)警呢？程煒?biāo)诘难芯繄F(tuán)隊(duì)還從臨床角度考察了這些蛋白質(zhì)的縱向預(yù)測(cè)能力，即通過基線時(shí)蛋白質(zhì)水平的高低將人群分為兩組，可觀察到高水平組隨著時(shí)間推移，發(fā)病人群逐漸增加，從而證明了這些蛋白質(zhì)可作為早期預(yù)警指標(biāo)。另外，研究還探討了這些蛋白質(zhì)與β淀粉樣蛋白、Tau蛋白等AD經(jīng)典病理標(biāo)志物的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)它們高度相關(guān)。

基線與隨訪 圖片來源：演講者供圖

血液檢測(cè)能提前15年預(yù)警AD風(fēng)險(xiǎn)

“不過，這些新的生物標(biāo)志物和此前的生物標(biāo)志物的性能差不多，更重要的還是要看它們能不能在血液中被檢測(cè)出來。”程煒說。

目前，AD早期診斷可以通過腦脊液檢測(cè)或PET（正電子發(fā)射斷層成像）測(cè)量進(jìn)行，但前者是有創(chuàng)檢測(cè)，后者相當(dāng)昂貴。因此，程煒的團(tuán)隊(duì)將研究對(duì)象從腦脊液蛋白質(zhì)組轉(zhuǎn)到血液蛋白質(zhì)組，希望找到公眾更容易接受的檢測(cè)方式。

好消息是，研究團(tuán)隊(duì)基于11種血液蛋白構(gòu)建的AD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警模型，AUC達(dá)到0.85左右；生存分析表明GFAP、NEFL、GDF15等蛋白與各種癡呆發(fā)病相關(guān)，且這些蛋白質(zhì)在AD患者發(fā)病前15年就已表現(xiàn)出顯著差異。而且，GFAP這一蛋白質(zhì)還顯示出特異性，僅對(duì)AD有預(yù)測(cè)價(jià)值。

基于此，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了基于機(jī)器學(xué)習(xí)的預(yù)測(cè)模型，通過效果值方法對(duì)蛋白質(zhì)的重要性進(jìn)行排序，結(jié)果與臨床發(fā)現(xiàn)高度一致。最終，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型能夠提前15年預(yù)測(cè)AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于AD的蛋白組合，聯(lián)合模型AUC可以達(dá)到0.854，對(duì)于癡呆AUC可以達(dá)到0.841，為社區(qū)篩查提供了潛在可能。

但程煒指出，蛋白質(zhì)的檢測(cè)成本仍然比較昂貴，為了使模型更便于推廣，團(tuán)隊(duì)基于UK Biobank的50萬人縱向隨訪數(shù)據(jù)，繪制了AD臨床診斷前15年多維度表型的變化軌跡，并基于顯著變化的指標(biāo)構(gòu)建了簡(jiǎn)易的AD預(yù)測(cè)模型，該模型僅依賴于血漿GFAP與簡(jiǎn)便的人口學(xué)特征，AUC就可以達(dá)到0.872。

“其實(shí)除了AD，我們還希望將模型推廣到其他老年疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警。”程煒透露，目前團(tuán)隊(duì)還構(gòu)建了基于血液蛋白組學(xué)的多疾病早期預(yù)測(cè)模型、基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的蛋白風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，他認(rèn)為未來通過數(shù)字化平臺(tái)和大模型框架，可以實(shí)現(xiàn)更多社區(qū)人群、更多疾病的早期預(yù)警和干預(yù)。

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