每經(jīng)記者 許立波    每經(jīng)編輯 陳俊杰    

“3D打印技術(shù)在藥物制造領(lǐng)域的應(yīng)用，正以革命性的方式重塑制藥行業(yè)。”在日前舉辦的2024沙利文新投資大會上，三迭紀(jì)創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官成森平如是指出。

實際上，制藥領(lǐng)域顛覆性技術(shù)的誕生與迭代是一個相當(dāng)緩慢的過程。業(yè)內(nèi)一般認為，藥物研發(fā)的發(fā)展大致可分為幾個階段：首先是早期的藥物化學(xué)，化學(xué)家從植物、動物和微生物中提取化合物，純靠運氣尋找具有藥理活性的物質(zhì)；然后是有機合成藥物的階段，化學(xué)家開始利用有機合成技術(shù)來創(chuàng)造新的藥物分子。此后分子生物學(xué)、高通量篩選技術(shù)的突破，基于靶點的制藥研究以及生物制劑開始興起。近年來人工智能技術(shù)得到廣泛應(yīng)用，又引發(fā)了藥物發(fā)現(xiàn)與臨床前開發(fā)模式的變革。

3D打印藥物技術(shù)，則有望給藥物固體制劑的開發(fā)和生產(chǎn)帶來一次顛覆性的革新。在接受《每日經(jīng)濟新聞》記者專訪時，成森平表示，作為制藥行業(yè)智能化的重要組成部分，3D打印藥物技術(shù)將與人工智能等新興技術(shù)融合，共同推動制藥行業(yè)的數(shù)字化和信息化轉(zhuǎn)型，并最終將產(chǎn)業(yè)帶向智能制藥的新時代。

三迭紀(jì)創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官成森平 圖片來源：受訪者供圖

可精準(zhǔn)控制藥物釋放的時間、位置和速率

根據(jù)弗若斯特沙利文此前發(fā)布的《藥物3D打印行業(yè)報告》，3D打印技術(shù)又被稱為增材制造技術(shù)，它基于計算機構(gòu)建的數(shù)字模型，通過“分層打印，逐層疊加”的方式生產(chǎn)制造三維實體。

要通俗理解這一技術(shù)，成森平舉了一個形象的例子：傳統(tǒng)藥物制劑生產(chǎn)如同制作月餅，必須先確定模具的形狀、大小，然后通過壓縮成型。而3D打印藥物則通過預(yù)先在計算機中設(shè)計“數(shù)字制劑”，利用3D打印機逐層生產(chǎn)藥物，擺脫了模具的限制，能夠更靈活地控制藥物的外形及內(nèi)部結(jié)構(gòu)；并且可以預(yù)測藥物在體外的溶出結(jié)果，甚至進一步預(yù)測藥物在體內(nèi)釋放的結(jié)果。

成森平表示，3D打印技術(shù)的優(yōu)勢還體現(xiàn)在其可以精準(zhǔn)控制藥物的釋放。例如，可以設(shè)計一款外殼里面帶有內(nèi)芯的藥物，通過外殼的厚度來控制藥物在體內(nèi)的起始釋放時間；外殼越薄，藥物的釋放越早；外殼越厚，藥物則可能要到達腸道的后端才開始釋放藥效。此外，三迭紀(jì)還設(shè)計了一款類似花瓣結(jié)構(gòu)的藥物T22，可以讓藥物滯留在胃中，實現(xiàn)在胃腸道上端持續(xù)吸收的效果，該產(chǎn)品已于今年1月獲批FDA IND（臨床試驗申請）。而在釋放速度方面，三迭紀(jì)也設(shè)計了一種類似蜂窩的藥品劑型，可以通過調(diào)整蜂窩結(jié)構(gòu)中的孔徑來調(diào)解釋放速度，孔徑越大，釋放速度越慢，孔徑越密、表面積越大，那么釋放速度就越快。

“通過對藥品在物理結(jié)構(gòu)層面的設(shè)計，3D打印藥物技術(shù)賦予了我們對藥物釋放時間、位置和速率的精確控制能力。”成森平強調(diào)。

在固有印象中，3D打印是專屬化、個性化的，也因此在產(chǎn)能上會受到極大限制。但實際上，3D打印藥物技術(shù)在規(guī)模化生產(chǎn)和個性化制藥兩大方向均展現(xiàn)出巨大的商業(yè)潛力。其中，規(guī)模化生產(chǎn)沿用了當(dāng)前的藥物生產(chǎn)模式，并且由于3D打印藥物生產(chǎn)工藝簡潔，支持連續(xù)化生產(chǎn)，因此可根據(jù)需求靈活定義批次、有效提高生產(chǎn)效率；個性化制藥則可根據(jù)患者的基因特征、疾病狀態(tài)、性別和年齡等個性化需求進行藥物定制化生產(chǎn)。

基于法規(guī)方面的現(xiàn)實原因，三迭紀(jì)將規(guī)?；a(chǎn)作為公司目前主攻的技術(shù)路線。成森平解釋稱，首先，藥物必須通過相關(guān)部門的審評才能進入市場，而規(guī)?；a(chǎn)在法規(guī)路徑上比較清晰；其次，規(guī)?；a(chǎn)有助于實現(xiàn)商業(yè)化，確保產(chǎn)品可以順利進入商業(yè)流通領(lǐng)域。而個性化制藥在全球范圍內(nèi)尚未有明確的監(jiān)管指南；再者，個性化藥物在商業(yè)流通環(huán)節(jié)也存在合規(guī)方面的困難。

“對于一些復(fù)雜制劑，傳統(tǒng)工藝可能在生產(chǎn)流程上非常繁瑣且成本高昂，而我們通過3D打印藥物技術(shù)實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)，能夠以較低成本實現(xiàn)復(fù)雜制劑的生產(chǎn)。”成森平表示。

作為參考，在規(guī)?；a(chǎn)方向，跨國藥企中默克也已進行探索，其發(fā)起一個3D打印藥物創(chuàng)新項目，目前通過3D打印藥物技術(shù)生產(chǎn)臨床試驗用藥，未來計劃用于規(guī)?；a(chǎn)，數(shù)據(jù)預(yù)測在臨床I—III期，制劑開發(fā)時間減少60%，制備藥物所需的原料藥減少50%。

也正是受益于3D打印藥物技術(shù)所帶來的生產(chǎn)成本優(yōu)勢，三迭紀(jì)計劃在今年內(nèi)涉足仿制藥業(yè)務(wù)。對此，成森平解釋稱，公司所要搭建的仿制藥業(yè)務(wù)，其背后有幾個重要的支撐點：第一，三迭紀(jì)已經(jīng)具備了規(guī)?；a(chǎn)的能力，并且能夠?qū)⑵溥M一步擴展；第二，公司的生產(chǎn)成本變得更加可控，尤其是在復(fù)雜制劑領(lǐng)域成本優(yōu)勢非常明顯；第三，公司采用了全程數(shù)字化的生產(chǎn)和質(zhì)量控制，以確保藥品的合格率。

成森平表示，對于尚無產(chǎn)品獲批上市、僅靠技術(shù)平臺合作難以實現(xiàn)穩(wěn)定收入的三迭紀(jì)來說，仿制藥業(yè)務(wù)不僅能夠帶來可觀的現(xiàn)金流，還為公司3D打印藥物技術(shù)的應(yīng)用提供了快速落地的場景；公司也得以在不依賴外部融資的情況下，反哺創(chuàng)新藥物的研發(fā)，形成研發(fā)與商業(yè)化之間的良性循環(huán)。

商業(yè)模式能否走通？

3D打印藥物技術(shù)的潛力已被廣泛認可，但行業(yè)內(nèi)公司終將要面臨的考驗是：如何將這些前沿技術(shù)商業(yè)化變現(xiàn)，實現(xiàn)其潛在價值？正如成森平也在采訪過程中提到，在現(xiàn)階段，三迭紀(jì)所面臨的挑戰(zhàn)就是能否快速將新興技術(shù)轉(zhuǎn)化為有實際應(yīng)用的產(chǎn)品，并實現(xiàn)商業(yè)化閉環(huán)。

而在商業(yè)模式上，除了尚在規(guī)劃的仿制藥業(yè)務(wù)外，三迭紀(jì)目前主要有兩項業(yè)務(wù)，一方面是自研藥品并將之商業(yè)化或是將產(chǎn)品權(quán)益進行對外授權(quán)，另一方面則是作為技術(shù)平臺型公司與其他藥企合作，將技術(shù)平臺對外許可或者基于技術(shù)合作開發(fā)產(chǎn)品。

之所以選擇制藥與技術(shù)平臺并行的商業(yè)模式，成森平向記者解釋稱：“僅憑三迭紀(jì)自身的資源去推動所有管線的研發(fā)進展是較為緩慢的，因此我們選擇開放我們的技術(shù)平臺，與細分領(lǐng)域的頂尖公司合作，共同開發(fā)新的產(chǎn)品。這種合作模式可以加快我們技術(shù)的推廣應(yīng)用，擴大公司的商業(yè)布局。”

記者注意到，目前三迭紀(jì)共披露了5款獲批IND的產(chǎn)品管線，其適應(yīng)癥主要集中在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）、強直性脊柱炎（AS）、潰瘍性結(jié)腸炎（UC）等免疫性疾病，其次還有像心房顫動（AF）、靜脈血栓栓塞（VTE）、肺動脈高壓（PAH）等心血管疾病上。進度較快的管線正處于“小規(guī)模臨床研究”之中，其他管線處于IND或臨床前早期階段。

“3D打印藥物技術(shù)是否存在具有特定優(yōu)勢的疾病領(lǐng)域？”針對記者的這一問題，成森平回復(fù)稱，3D打印藥物技術(shù)并不局限于某些特定的疾病領(lǐng)域。“我們目前自研的藥物管線數(shù)量并不多，但也已經(jīng)分布在好幾個不同的疾病領(lǐng)域，實際上我們并沒有圍繞特定的疾病領(lǐng)域來選擇產(chǎn)品方向，而是基于我們想要打造的藥物遞送技術(shù)平臺的思路來布局產(chǎn)品管線。”

圍繞公司的研發(fā)策略，成森平進一步補充稱，隨著公司進入新的發(fā)展階段，三迭紀(jì)的研發(fā)策略也在作出調(diào)整。“未來在公司的自研管線業(yè)務(wù)上，會選擇一些特色疾病領(lǐng)域，利用3D打印技術(shù)為這些領(lǐng)域開發(fā)特定的藥物產(chǎn)品，從而構(gòu)建我們的商業(yè)化能力。”但成森平也強調(diào)，在技術(shù)平臺合作上，三迭紀(jì)首先還是會滿足客戶需求，幫助后者解決新分子成藥性的問題，而不會“挑”疾病領(lǐng)域。

目前，國內(nèi)生物醫(yī)藥行業(yè)仍籠罩在“資本寒冬”中，隨著國內(nèi)創(chuàng)新藥企高質(zhì)量發(fā)展，與跨國藥企達成合作協(xié)議，通過BD（商務(wù)拓展）項目為創(chuàng)新藥企提供現(xiàn)金流成為趨勢。近幾年，三迭紀(jì)已先后與默克、禮來制藥、勃林格殷格翰等國際藥企巨頭展開了合作。今年7月，三迭紀(jì)與BioNTech達成研究合作與平臺技術(shù)許可協(xié)議，雙方將基于3D打印藥物技術(shù)開發(fā)口服RNA藥物。根據(jù)協(xié)議，三迭紀(jì)將獲得1000萬美元的首付款，并有望獲得總金額超過12億美元的產(chǎn)品開發(fā)、注冊和商業(yè)化里程碑付款，以及未來潛在的分級銷售特許使用費。

醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)顯示，自2023年下半年開始，中國創(chuàng)新藥企業(yè)賣出藥物權(quán)益的首付款總額已經(jīng)超過了IPO募資總額，成為中國創(chuàng)新藥企主要的資金渠道。今年以來，這一趨勢持續(xù)，交易項目數(shù)量及交易金額大幅增加。2024年1—8月，license-out項目已披露的首付款金額接近15億美元，同比增長35%，潛在總金額為228億美元，同比增長88%。

從積極的一面看，國際合作的日益頻繁表明國產(chǎn)創(chuàng)新藥的療效和商業(yè)價值逐漸得到了國際市場的認可；但客觀來說，在“資本寒冬”這一特殊背景下，出海熱潮背后的現(xiàn)實原因也可能是企業(yè)陷入資金困境、不得不將在研藥物的權(quán)益“賤賣”給一眾外資藥企。

成森平則認為這是一個非常正常的行業(yè)現(xiàn)象：過去，中國的創(chuàng)新藥企因為缺乏足夠的創(chuàng)新能力，實際并未真正融入全球的醫(yī)藥生態(tài)系統(tǒng)。而現(xiàn)在行業(yè)所觀察到的出海熱潮的出現(xiàn)，本質(zhì)上是因為中國藥企在過去這些年，特別是從2015年以后，通過技術(shù)沉淀和創(chuàng)新，逐漸得到了國際認可。

成森平強調(diào)：“國內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在發(fā)生改變，我們的創(chuàng)新成果最終是要服務(wù)全球患者的，雖然無法一步實現(xiàn)全球化，但通過加入現(xiàn)有的全球醫(yī)藥生態(tài)系統(tǒng)，與大型國際藥企合作，把創(chuàng)新和商業(yè)化能力鏈接起來，最終會有一批真正具備創(chuàng)新能力的制藥公司走到國際舞臺上。”