每經(jīng)記者 金喆    每經(jīng)編輯 蒲付強(qiáng) 易啟江    

中國創(chuàng)新藥，本月在美國引發(fā)轟動(dòng)全球的一幕：2024年9月9日，在美國召開的全球肺癌大會(huì)（WCLC）上，全球3000多名肺癌頂級(jí)專家與會(huì)，一款中國研發(fā)的治腫瘤新藥依沃西注射液（AK112），會(huì)上獲得潮水般的熱烈掌聲。

依沃西的“頭對(duì)頭”三期臨床實(shí)驗(yàn)效果，擊敗當(dāng)下全球“藥王”——美國K藥（默沙東的帕博利珠單抗）。K藥2023年全球銷售額高達(dá)250億美元，其在免疫治療領(lǐng)域有神一般的地位，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了約40個(gè)適應(yīng)癥上市，幾乎只要涉及免疫治療，標(biāo)準(zhǔn)療法就有K藥。

這是一起顛覆性事件。

中國人連買感冒藥都挑進(jìn)口，怎么可能開發(fā)得出比全球“藥王”還好的腫瘤藥？結(jié)果中國不僅做到了，三期臨床實(shí)驗(yàn)效果顯示，依沃西療效比K藥翻倍：中位無進(jìn)展生存期（mPFS，50%的患者腫瘤沒有長大、轉(zhuǎn)移等的生存時(shí)間）約為K藥的2倍。

但就是這樣一件舉世矚目的大事，依沃西原研廠商康方生物（09926 HK）卻沒有接住這潑天富貴，反而是為其海外合作方Summit Therapeutics Inc.(SMMT 納斯達(dá)克）創(chuàng)造了暴富神話：只有依沃西海外核心市場(chǎng)權(quán)益的SMMT，4個(gè)月內(nèi)股價(jià)上漲12倍，市值達(dá)231億美元（約1800億港元）；而締造依沃西的港股康方生物，目前市值僅620億港元。

有網(wǎng)友感嘆，要么港股投資者是“瞎子”，要么美股投資者是“瘋子”，半個(gè)金蛋的價(jià)值竟然比會(huì)下金蛋的母雞加上另外半個(gè)金蛋更值錢？資本市場(chǎng)錯(cuò)得這么離譜！

既然依沃西如此被看好，兩年前50億美元授權(quán)SMMT是否賤賣？如果選擇其他商業(yè)化路徑，依沃西會(huì)否有不同的劇本？康方和依沃西的下一步將去向何方？

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患者生存時(shí)間PK：

依沃西約為K藥的2倍

“頭對(duì)頭”K藥，是證明藥效的金標(biāo)準(zhǔn)。在這群雄逐鹿的時(shí)代，擊敗K藥，是腫瘤企業(yè)和科學(xué)家的夢(mèng)想，近年來不少與K藥“頭對(duì)頭”的研究都是聯(lián)合用藥為主，而依沃西是“單兵作戰(zhàn)”。

然而，藥王地位豈是輕易可撼動(dòng)？在依沃西之前，全球從未有過任何一項(xiàng)與K藥療法“頭對(duì)頭”的大三期研究取得陽性結(jié)果，更多的研究，則隨時(shí)間漸漸沒了下文。

在美國本月9日召開的全球肺癌大會(huì)主席論壇環(huán)節(jié)，著名腫瘤專家、同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤科主任周彩存教授披露了國產(chǎn)新藥依沃西“頭對(duì)頭”K藥的結(jié)論數(shù)據(jù)。

PFS（無惡化生存期或無進(jìn)展生存期，Progression Free Survival的縮寫），是用來衡量一種新藥對(duì)腫瘤的抑制時(shí)間有多長，如患者腫瘤沒有增長、轉(zhuǎn)移或未發(fā)現(xiàn)新病灶等進(jìn)展的生存時(shí)間。PFS數(shù)值越大，說明療效越好，患者生存時(shí)間也越長。

“頭對(duì)頭”研究數(shù)據(jù)顯示，依沃西的mPFS（中位無進(jìn)展生存期）為 11.14個(gè)月，比K藥的 5.82個(gè)月接近翻倍。依沃西這一單藥治療的mPFS數(shù)值，就超越了眾多Pd-1聯(lián)合化療的mPFS，因而被認(rèn)為“遠(yuǎn)超預(yù)期”。

依沃西“頭對(duì)頭”K藥，療效接近翻倍地贏，在全球新藥開發(fā)中具有顛覆性意義，這也是在全球肺癌大會(huì)上獲得如雷掌聲的原因。而與會(huì)專家能給出熱烈掌聲，表明依沃西并非簡(jiǎn)單贏在面上給出的數(shù)據(jù)，因?yàn)檫@些專家都是行業(yè)頂流，是真正內(nèi)行，他們對(duì)數(shù)據(jù)背后的個(gè)中邏輯具有較高的認(rèn)知水平——在沒有受到任何后線治療的前提下，依沃西的療效顯著優(yōu)于K藥，那么依沃西就有可能替代K藥，成為免疫治療領(lǐng)域新的基石藥物。

買下依沃西海外核心市場(chǎng)權(quán)益的SMMT股價(jià)持續(xù)暴漲，也從另一個(gè)維度對(duì)這款中國創(chuàng)新藥給出了“掌聲”。

不過，從嚴(yán)格意義來講，依沃西挑戰(zhàn)K藥，或者說迭代PD-1（免疫抑制分子）的征程，只是取得了階段性勝利，畢竟K藥全球數(shù)十個(gè)適應(yīng)癥和數(shù)十個(gè)國家獲批，才奠定了藥王的地位。而依沃西的4個(gè)挑戰(zhàn)PD-1藥的三期臨床數(shù)據(jù)，也繼續(xù)詮釋著康方生物對(duì)這款藥物的強(qiáng)大自信。

國際肺癌研究學(xué)會(huì)杰出科學(xué)獎(jiǎng)吳一龍教授評(píng)價(jià)道，HARMONi-2（上述依沃西 vs K藥的一線治療研究名稱）“雷聲大雨點(diǎn)也大”，確實(shí)是驚艷的結(jié)果。不管是鱗癌還是腺癌，減緩疾病進(jìn)展的優(yōu)勢(shì)都非常明顯。當(dāng)然，總體治療相關(guān)的毒性也翻了一倍，好在導(dǎo)致治療中斷或死亡的病例幾乎沒有。對(duì)于免疫治療而言，OS（總生存期）還是非常重要的點(diǎn)，仍然需要等待這一結(jié)果的出現(xiàn)?？偠灾?，依沃西終于邁出關(guān)鍵的一步，期待更長的隨訪結(jié)果出現(xiàn)。

無論如何，依沃西在第一役中戰(zhàn)勝K藥已是不爭(zhēng)的事實(shí)。

 圖為HarmoNi-2研究數(shù)據(jù)

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是“瞎” ，還是“瘋”？

但依沃西這樣顛覆性的意義，卻沒有體現(xiàn)在康方生物的股價(jià)上。今年以來，康方生物股價(jià)僅有54%的漲幅。大洋彼岸的SMMT卻早已殺紅了眼，成為今年美股的最大黑馬，全年累計(jì)漲幅1123.37%。

數(shù)據(jù)來源：Wind

“我總不服氣，中國就不能成長出偉大藥企嗎？”深圳森瑞投資管理有限公司董事長林存在康方生物大跌時(shí)忍不住炮轟：說到底，是一種不自信，不信中國的藥企在成長在進(jìn)步，更不信中國的環(huán)境可以滋生優(yōu)秀的創(chuàng)新藥企業(yè)。哪怕中國藥監(jiān)剛剛加速提早批了AK112依沃西上市，不信就不信。至于是不是能在美國打敗k藥，并走向世界，那能信嗎?

康方生物在2022年把美國、日本、歐洲等核心市場(chǎng)的海外權(quán)益授權(quán)給SMMT（Summit公司）。

SMMT與康方生物的市值差距越來越大，也給市場(chǎng)留下一道命題——康方生物除了依沃西，還有一大批有潛力的在研項(xiàng)目，還有已經(jīng)上市的其他兩款創(chuàng)新藥，依沃西擊敗K藥是潑天富貴，為什么只有海外核心市場(chǎng)權(quán)益的SMMT接住了，原研藥廠商康方生物反而成了對(duì)岸的旁觀者？港股投資人為何對(duì)康方生物沒有信心？

每經(jīng)記者采訪的多位創(chuàng)新藥行業(yè)資深人士都表示——

首先，港股市場(chǎng)太差了，已連續(xù)跌了約四年。稍微拉拉港股18A生物醫(yī)藥公司的K線看看，股價(jià)都跌了70%~80%，已不是腰斬，而是斬到了腳踝上。

“因?yàn)橹袊耐顿Y人在創(chuàng)新藥領(lǐng)域踩了太多坑，”深圳唯德投資管理有限公司醫(yī)藥研究員常先通告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者，所謂“一朝被蛇咬，十年怕井繩”，即便是面對(duì)這樣史詩級(jí)的利好，也不敢有太樂觀的行為。

第二，同樣的藥，海外定價(jià)，通常是國內(nèi)的十幾倍甚至幾十倍，只有那些能出海的藥，才是投資首選。比如我國第一個(gè)十億美元的“重磅炸彈”澤布替尼，70%以上的銷售額來自北美市場(chǎng)。同樣的邏輯在依沃西身上也是如此。

林存幾個(gè)月前就與朋友討論過怎么去推算SMMT的價(jià)值。默沙東的市值是1110億美元，K藥大約貢獻(xiàn)500億美元，但K藥經(jīng)營這么多年，有40個(gè)適應(yīng)癥。依沃西這次針對(duì)的是K藥最大的適應(yīng)癥肺癌，雖然后面還有一些適應(yīng)癥會(huì)陸續(xù)打通，但這個(gè)過程還很長，起碼得四到五年時(shí)間。所以他認(rèn)為SMMT有希望挑戰(zhàn)300億美元的市值，但大概率也就這樣了。

至于康方為何漲幅遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于SMMT，林存說，依沃西在國內(nèi)上市，價(jià)格可能只有海外的十分之一，甚至二十分之一，所以跟海外上市的預(yù)期不一樣，這是最主要的原因。但不管怎樣，康方真的叫作石破天驚的中國創(chuàng)新藥，未來甚至有可能成為中國創(chuàng)新藥一哥。

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依沃西被少賣了1000億元？

當(dāng)然，今天依沃西有這樣的成績，也讓一些人反問，當(dāng)時(shí)最高50億美元賣給Summit，康方生物是不是被對(duì)方坑了？如果選擇MNC（跨國大藥企、國際巨頭），依沃西的商業(yè)化會(huì)否有不同的劇本？

創(chuàng)新藥領(lǐng)域的資深專家向記者表示——

首先，我們了解下康方選中Summit的原因。

實(shí)際上，兩年前的SMMT在美股是家不起眼的公司，2020年，羅伯特·杜根收購因開發(fā)抗感染新藥失敗而瀕臨倒閉的Summit，市值10億美元出頭，最出名的就是創(chuàng)始人了。

康方宣布雙方合作時(shí)，雖然股價(jià)因交易金額創(chuàng)紀(jì)錄有所上漲，但質(zhì)疑聲也是撲面而來，懷疑這家賬上只有1.2億美元的公司，怎么可能有能力在海外開三期臨床，更別說把產(chǎn)品推向上市。

今年5月24日，市場(chǎng)傳聞臨床數(shù)據(jù)不及預(yù)期，康方生物還大跌45％。彼時(shí)，每日經(jīng)濟(jì)新聞最早采訪到公司，康方生物董事長獨(dú)家回應(yīng)，這是市場(chǎng)誤讀，澄清了傳聞。

“康方就是找了個(gè)‘接盤俠’，高管可能想套現(xiàn)走人”“依沃西少賣了1000億元人民幣”等質(zhì)疑聲不斷。

常先通也有過這樣的猜測(cè)，這在國內(nèi)創(chuàng)新藥里不是沒有先例。但當(dāng)他了解到Summit的背景后，就放心了。

Summit公司的CEO和最大股東羅伯特·杜根是華爾街知名投資人，曾將快要被放棄的第一代TKI藥物伊布替尼運(yùn)作成重磅炸彈級(jí)新藥。2021年伊布替尼全球銷售約100億美金。

康方生物董事長、總裁兼首席執(zhí)行官夏瑜第一次見到羅伯特·杜根的時(shí)候，就覺得他們的團(tuán)隊(duì)很靠譜。經(jīng)過一番對(duì)依沃西臨床研究成果的外部信息收集和分析后，Summit團(tuán)隊(duì)認(rèn)為依沃西正有可能是他們苦苦追求的目標(biāo)。

有知情人透露，Summit打動(dòng)夏瑜的關(guān)鍵點(diǎn)是：Summit的目標(biāo)就是讓依沃西快速成功獲批上市，這與康方生物的目標(biāo)完全一致。

當(dāng)然，我們不妨?xí)诚?，如果依沃西與藥企國際巨頭合作，又可能是怎樣一番景象？

了解跨國大藥企藥物研發(fā)的人士對(duì)記者表示，為了平衡新藥開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，國際巨頭不可能將全部資源砸在任何單一產(chǎn)品管線上，被引進(jìn)的能獲得“常規(guī)待遇”已屬不易，開發(fā)進(jìn)度自然不太可能出現(xiàn)“超常規(guī)”的情形；另一方面，新藥開發(fā)中的諸多不確定性，都很有可能導(dǎo)致被引進(jìn)的藥物在中途遭遇“夭折”，比如可能因某個(gè)研究初步數(shù)據(jù)表現(xiàn)不夠出色而被放棄，可能因?yàn)閮?nèi)部高管變化而對(duì)前任高管的引進(jìn)行為不認(rèn)可。

夏瑜并不在意合作方是否有國際巨頭光環(huán)，更何況康方不是沒有吃過虧。2015年，康方授權(quán)給默沙東的CTLA-4單抗，這款藥物至今有多個(gè)三期臨床還在進(jìn)行中。這與夏瑜追求的“最快速度海外上市”的目標(biāo)顯然相距甚遠(yuǎn)。

至少從結(jié)果來看，2023年3月份合同生效后，4個(gè)月不到，Summit就啟動(dòng)了依沃西2項(xiàng)國際多中心研究。其中一項(xiàng)為依沃西聯(lián)合化療對(duì)比K藥聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的國際多中心三期臨床研究（HARMONi-3 研究）。

至于最高50億美元的交易額，這在當(dāng)時(shí)已經(jīng)是創(chuàng)紀(jì)錄的金額了。當(dāng)時(shí)依沃西對(duì)外披露的只有臨床二期數(shù)據(jù)，今天我們看到的結(jié)果都是遠(yuǎn)超預(yù)期，不知當(dāng)時(shí)的羅伯特·杜根有沒有預(yù)料到這樣的佳績，但素來保守的康方團(tuán)隊(duì)覺得，依沃西是遠(yuǎn)超預(yù)期的。

林存也對(duì)記者說，雖然從目前的結(jié)果來看，Summit比依沃西的“親老子”貴了3倍，但不能說康方是賤賣了依沃西。

一是那個(gè)時(shí)候買依沃西就像賭石一樣，畢竟Summit看到的臨床進(jìn)展還沒到最后出數(shù)據(jù)的時(shí)候；二是康方當(dāng)時(shí)也需要非常多的資金去開展臨床，獲得一定的資金是非常穩(wěn)妥的做法；更重要的一點(diǎn)，就是康方如果憑一己之力根本進(jìn)不了美國市場(chǎng)，那就是九死一生。

而在林存看來，康方除了拿到當(dāng)時(shí)需要的5億美元首付款，還有50億美元的里程碑款。再加上每年的銷售分成和Summit的10%股權(quán)，總體算下來即使虧也虧不到哪里去。

第二，我們?cè)賮砜纯春献鲿r(shí)國內(nèi)創(chuàng)新藥的環(huán)境。

2021年下半年開始，創(chuàng)新藥融資困難，到2022年的時(shí)候，很多中小的Biotech（生物科技公司）已經(jīng)看不到希望了，港股18A中都有賣廠的、賣研發(fā)管線的、裁員的。有人評(píng)價(jià)康方與Summit的合作給中國創(chuàng)新藥的寒冬注入了雞血。

康方也有自己的壓力——作為被看好的Biotech，康方是最晚有造血能力的一家，雖然在研發(fā)投入上特別節(jié)約，但遲遲沒有融資，資金壓力可想而知。常先通覺得，Summit當(dāng)時(shí)首付款的5億美元是“及時(shí)雨”，為后來的研發(fā)進(jìn)度加快起到了關(guān)鍵作用。也是有了研發(fā)上的起速，康方在國內(nèi)順利拿下第二個(gè)雙抗，也開展了一系列“頭對(duì)頭”的研究。

“現(xiàn)在來討論有沒有賤賣是沒有意義的，只能說康方在當(dāng)時(shí)找到了最合適的合作伙伴。”常先通說，再好的創(chuàng)新藥也要推向上市，回頭來看，兩年前的這次合作，確實(shí)可以說是康方生物提速的基礎(chǔ)。而且從合作條款來看，康方可以獲得15%的海外收入，這也是非?？捎^了。如果是靠中國企業(yè)自己出海商業(yè)化，不一定能有15%的凈利潤。

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下一站，傍身國際巨頭？

現(xiàn)在的依沃西，就需要有能把它變成“重磅炸彈”的MNC，就像多年前羅伯特·杜根找到強(qiáng)生公司一樣。依沃西需要更快在海外上市，也需要更全面地“頭對(duì)頭”K藥，來證明自己完全可以取代PD-1，成為免疫治療的王者。但SMMT不具備這樣的能力，所以，留給它的出路只有一條，就是被MNC收購。

對(duì)于不差錢的MNC來說，誰拿下SMMT，誰就會(huì)在未來的競(jìng)爭(zhēng)中領(lǐng)先。至于誰是金主，有人猜是在修美樂和伊布替尼身上深有體會(huì)的艾伯維，也有人猜是羅氏、輝瑞、諾華、阿斯利康，還有人覺得默沙東的可能性最大。MNC不差錢，也需要“重磅炸彈”來應(yīng)對(duì)產(chǎn)品專利到期的業(yè)績波動(dòng)。兩者一拍即合，市場(chǎng)快速爭(zhēng)搶本就不多的流通盤籌碼。

此外，康方生物也有可能成為MNC的目標(biāo)。Biotech蛻變成為MNC的過程中，必須做到創(chuàng)新blockbuster（“重磅炸彈”藥物）、與MNC合作、資本加持。如果依沃西是第一點(diǎn)，那么后兩者就需要康方生物與MNC深度捆綁。

有市場(chǎng)人士分析，MNC在收購SMMT的同時(shí)，也可能會(huì)入股康方生物，并且會(huì)和康方有BD合作（Business Development的縮寫，商務(wù)拓展合作）。如果康方不配合，未來依沃西其他適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)，以及依沃西和其他藥物的聯(lián)用臨床試驗(yàn)都會(huì)受影響。

常先通也表示，康方生物目前的股東架構(gòu)是不合理的，確實(shí)需要引入外部資本。

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給中國創(chuàng)新藥企的啟示：

借美國企業(yè)出海？

與百濟(jì)神州的策略不同，康方生物經(jīng)此一戰(zhàn)在全球市場(chǎng)一炮而紅。創(chuàng)新藥領(lǐng)域的資深專家告訴每經(jīng)記者，它的商業(yè)路徑，也是值得中國所有Biotech（生物科技公司）學(xué)習(xí)和模仿。

首先，在產(chǎn)品上挑戰(zhàn)最嚴(yán)苛的臨床開發(fā)標(biāo)準(zhǔn)。

中國目前有兩個(gè)產(chǎn)品“頭對(duì)頭”研究成功，除了依沃西，另一個(gè)就是百濟(jì)神州的澤布替尼。這一挑戰(zhàn)成功，對(duì)百濟(jì)神州最核心的意義是藥品銷售收入爆發(fā)式增長。2023年，澤布替尼全年銷售額突破13億美元，同比增長129%，成為迄今中國最成功的創(chuàng)新藥，中國生物制藥產(chǎn)業(yè)終于誕生了首個(gè)“十億美元”分子。

第二，海外的商業(yè)化道路。

以目前中國創(chuàng)新藥公司的國際市場(chǎng)拓展水平，很多都是死路一條。換句話說，中國的產(chǎn)品賣到全球只能靠出海合作。

有數(shù)據(jù)可以佐證。據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計(jì)，2023年全球藥品銷售額排在前100名的，入圍門檻是16.79億美元，最高銷售額可達(dá)到250.11億美元，其背后生產(chǎn)企業(yè)均為MNC，沒有一家中國企業(yè)上榜。

現(xiàn)在中國的創(chuàng)新藥公司有兩條路，一是“不出海、就出局”，二是必須在“頭對(duì)頭”研究中勝出，證明自己療效更好。只有這樣，好的產(chǎn)品才有可能賣出去，才有MNC來合作。

第三，就是如何選擇好的合作伙伴。

這兩年中國創(chuàng)新藥產(chǎn)品授權(quán)交易接連創(chuàng)下“天價(jià)”，合作方也都是MNC。但回到前面討論的問題，MNC能否集中精力幫你推進(jìn)研發(fā)？康方與Summit的合作被業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為是明智之舉，你可以看到，Summit確實(shí)在履行把產(chǎn)品“快速上市”的目標(biāo)承諾。

在部分業(yè)內(nèi)人士看來，直接把有價(jià)值的管線授權(quán)美國本土企業(yè)做孵化，做出臨床價(jià)值后再找MNC合作或融資、上市，已經(jīng)成為一個(gè)更通順的路徑。就像Summit的羅伯特·杜根這樣的CEO，有過多次成功創(chuàng)業(yè)經(jīng)驗(yàn)、融資能力非常強(qiáng)，而且非常專業(yè)。

記者|金喆

編輯|蒲付強(qiáng) 易啟江

視覺|鄒利

排版|易啟江

封面圖片來源：每經(jīng)制圖