每經(jīng)記者 許立波    每經(jīng)編輯 陳俊杰    

9月25日，天境生物科技（杭州）有限公司（以下簡稱天境生物）宣布，已與賽諾菲就天境生物自主研發(fā)的全球創(chuàng)新CD73抗體尤萊利單抗（uliledlimab）在大中華區(qū)的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化達(dá)成戰(zhàn)略合作。

據(jù)悉，在達(dá)成戰(zhàn)略合作后，天境生物將主導(dǎo)尤萊利單抗在特定癌癥適應(yīng)癥的臨床開發(fā)并負(fù)責(zé)臨床供藥及長期商業(yè)化生產(chǎn)，賽諾菲將共同承擔(dān)部分臨床開發(fā)成本，并主導(dǎo)該產(chǎn)品在大中華區(qū)的商業(yè)化工作。賽諾菲將向天境生物支付約3200萬歐元（約合2.5億元人民幣）的首付款和近期里程碑付款，以及特定的注冊和銷售里程碑付款；潛在總對價最高不超過2.13億歐元（約合17億元人元民幣）。

此外，產(chǎn)品商業(yè)化后，天境生物將有權(quán)獲得基于尤萊利單抗大中華區(qū)凈銷售額的分級特許權(quán)使用費(fèi)，最高可達(dá)兩位數(shù)百分比。除上述財(cái)務(wù)條款外，在尤萊利單抗每個新增適應(yīng)癥獲得監(jiān)管批準(zhǔn)時，天境生物還將獲得額外的里程碑付款。

天境生物創(chuàng)始人、董事長臧敬五點(diǎn)評稱，“結(jié)合今年公司另兩款產(chǎn)品的中國上市申報(bào)計(jì)劃，我們將全面加速管線商業(yè)化進(jìn)程，構(gòu)建天境多元化、可持續(xù)的收入模式”。

CD73抗體還是個藍(lán)海市場

根據(jù)天境生物發(fā)布在官網(wǎng)的新聞稿，尤萊利單抗（uliledlimab，也稱為TJD5）是天境生物自主研發(fā)的一款高度差異化的CD73人源化單克隆抗體。CD73在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)，是一種催化單磷酸腺苷（AMP）向腺苷轉(zhuǎn)化的限速酶，而腺苷在腫瘤微環(huán)境中有免疫抑制作用。尤萊利單抗以非底物競爭的方式有效地與CD73結(jié)合，從而起到降低腺苷水平和提升抗腫瘤免疫細(xì)胞活性的作用。臨床前研究顯示，尤萊利單抗通過結(jié)合獨(dú)特的C端表位，以單分子單價結(jié)合CD73內(nèi)二聚體的作用方式有效抑制CD73活性，其與免疫檢查點(diǎn)類藥物如PD-1抗體或PD-L1抗體聯(lián)用有望提升腫瘤治療協(xié)同療效。

天境生物于2023年ASCO年會上公布了尤萊利單抗聯(lián)合特瑞普利單抗一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的1b/2期臨床（NCT04322006）的積極研究結(jié)果：在初診NSCLC患者中，31%的患者對聯(lián)合療法有治療應(yīng)答；在CD73高表達(dá)且PD-L1陽性的患者中，63%的患者對聯(lián)合療法有治療應(yīng)答。生物標(biāo)志物分析結(jié)果顯示，腫瘤CD73高表達(dá)與治療應(yīng)答密切相關(guān)，進(jìn)一步提示了CD73表達(dá)作為預(yù)測性生物標(biāo)志物的潛力。

目前，國內(nèi)外以CD73為靶點(diǎn)的藥物均尚未上市。有多個單抗項(xiàng)目處于臨床研究階段，開發(fā)的適應(yīng)癥有非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等實(shí)體瘤。其中，阿斯利康研發(fā)的Oleclumab（抗CD73單抗）研發(fā)進(jìn)度最快，目前處于III期試驗(yàn)階段，用于同步放化療后的不可切除NSCLC治療；此外，就在幾天前的9月23日，美國臨床試驗(yàn)網(wǎng)站clinicaltrials顯示，小分子CD73抑制劑Quemliclustat（AB680）啟動III期臨床（PRISM-1），這是首個進(jìn)入III期階段的小分子CD73抑制劑。

西南證券曾在研報(bào)中指出，CD73抗體的重要價值在于其有望提升PD-(L)1單抗對腫瘤患者的療效：CD73抗體和PD-(L)1單抗的聯(lián)用可以改變腫瘤微環(huán)境，使腫瘤內(nèi)部的免疫細(xì)胞對PD-(L)1單抗起反應(yīng)，從而將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變成“熱腫瘤”，與PD-(L)1抗體的聯(lián)用將提升腫瘤患者對PD-(L)1單抗治療的應(yīng)答率。這也是為什么目前進(jìn)展靠前的CD73抗體藥物大多會選擇與PD-(L)1單抗進(jìn)行聯(lián)用，比如Oleclumab就是與同為阿斯利康旗下的PD-L1度伐利尤單抗聯(lián)用，而天境生物的尤萊利單抗則選擇了君實(shí)生物的PD-1特瑞普利單抗進(jìn)行聯(lián)用。

國內(nèi)方面，CD73抗體也吸引了包括石藥集團(tuán)、和譽(yù)生物、德琪醫(yī)藥等藥企的關(guān)注和研發(fā)投入。例如，去年11月，石藥集團(tuán)公告稱該集團(tuán)開發(fā)的單克隆抗體藥物(SYS6011)已獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，可于中國開展臨床研究。石藥集團(tuán)2023年年報(bào)顯示，SYS6011為CD73抑制劑，適應(yīng)癥為晚期實(shí)體瘤；今年6月，據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺顯示，石藥集團(tuán)登記了一項(xiàng)SYS6011的I期臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥為既往經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗（進(jìn)展或不耐受）的選擇性晚期實(shí)體瘤，計(jì)劃國內(nèi)入組36人。

與之研發(fā)進(jìn)展相近的還有和譽(yù)生物自研的CD73抑制劑ABSK051。和譽(yù)生物同樣也于去年11月宣布ABSK051臨床試驗(yàn)NMPA臨床研究許可，將開展針對晚期實(shí)體瘤的國內(nèi)首次人體I期臨床試驗(yàn)；今年1月，ABSK051完成首例患者給藥。

9月16日，德琪醫(yī)藥于歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會（ESMO 2024）上以小型口頭報(bào)告（Mini Oral）形式首次公布了口服CD73小分子抑制劑ATG-037的最新臨床研究成果。在26例接受了聯(lián)合治療且療效可評估的患者中，有9例NSCLC患者、10例黑色素瘤患者。其中4例患者（2例NSCLC和2例黑色素瘤）獲得了經(jīng)過確認(rèn)的部分緩解（PR）。在19例NSCLC和黑色素瘤患者中，客觀緩解率（ORR）為21.1%（4/19)，疾病控制率（DCR）為89.5%(17/19)。

從目前全球在研靶向CD73項(xiàng)目的競爭格局看，這一賽道仍然稱得上是藍(lán)海市場，尤其是在腫瘤治療領(lǐng)域，天境生物的尤萊利單抗在研發(fā)進(jìn)度上處于第一梯隊(duì)。

年內(nèi)有兩款產(chǎn)品將申報(bào)上市，或面臨激烈競爭

這是今年2月杭州天境生物從美股天境生物（I-Mab）剝離之后披露的首個對外授權(quán)交易。

天境生物創(chuàng)建于中國創(chuàng)新藥的繁榮時期，2020年在美國納斯達(dá)克上市。短短幾年，這家市值曾超70億美元的上市公司，如今已縮水至0.87億美元，期間公司經(jīng)歷了管理層重大變動、被列入“預(yù)摘牌名單”、核心產(chǎn)品被退貨等一系列波折。

今年2月，I-Mab宣布重要戰(zhàn)略和人事調(diào)整，公司稱已簽署協(xié)議剝離其在中國的業(yè)務(wù)和資產(chǎn)，專注于美國業(yè)務(wù)。I-Mab表示，作為公司向美國生物技術(shù)公司轉(zhuǎn)型戰(zhàn)略的一部分，已與天境生物科技（杭州）有限公司簽署最終協(xié)議，將剝離公司在中國的資產(chǎn)和業(yè)務(wù)運(yùn)營。

此外，對于前述企業(yè)變動，I-Mab曾對多家媒體表示，這是一次戰(zhàn)略重組，未來，上市公司I-Mab將按照美國生物科技（Biotech）公司的路線發(fā)展，杭州天境生物將按照中國生物科技公司的路線發(fā)展，雙方均實(shí)現(xiàn)價值最大化且不桎梏彼此；同時，投資人結(jié)構(gòu)與各自市場更加匹配，并更好規(guī)避中概股投資風(fēng)險，有利于上市公司估值回歸。

天境生物還從I-Mab帶走了多項(xiàng)產(chǎn)品管線。宣布剝離在中國的資產(chǎn)后，目前I-Mab的官網(wǎng)頁面僅剩下三項(xiàng)創(chuàng)新管線，分別為尤萊利單抗、Givastomig以及Ragistomig。值得注意的是，I-Mab僅在除大中華或韓國以外的世界其他地區(qū)擁有上述三款產(chǎn)品的相關(guān)權(quán)益。此次天境生物宣布與賽諾菲達(dá)成的戰(zhàn)略合作也僅限于尤萊利單抗在大中華區(qū)的開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化工作；尤萊利單抗在海外地區(qū)的相關(guān)權(quán)益則仍由I-Mab主導(dǎo)。

橫向?qū)Ρ瓤?，根?jù)天境生物官網(wǎng)披露的資料，目前公司共有11條正在進(jìn)行的臨床管線以及7款未披露具體靶點(diǎn)/機(jī)制的臨床前管線，其中處于臨床III期的管線有四款，分別為伊坦長效生長激素、菲澤妥單抗（CD38單抗）、TJ-103（長效GLP-1）以及來佐利單抗（CD47單抗）。

臧敬五提到的“今年公司另兩款產(chǎn)品的中國上市申報(bào)計(jì)劃”就是指伊坦長效生長激素、菲澤妥單抗兩款產(chǎn)品，分別用于治療兒童生長激素缺乏癥以及多發(fā)性骨髓瘤。不過，這兩款產(chǎn)品在上市后均可能面臨極為激烈的市場競爭。

以生長激素為例，在國內(nèi)這一賽道已被頭部幾家企業(yè)牢牢把持，其中長春高新子公司金賽藥業(yè)為國內(nèi)生長激素行業(yè)的龍頭，以水針劑型為主，是唯一的長效劑型廠家。剩余市場主要由安科生物粉針、上海聯(lián)合塞爾粉針等占據(jù)。但即便長春高新等龍頭企業(yè)，隨著部分生長激素產(chǎn)品被納入集采，其凈利潤增速也在呈現(xiàn)逐年下滑趨勢。同時，進(jìn)入2024年，關(guān)于生長激素長效針劑的新動態(tài)不斷，包括諾和諾德、特寶生物、維昇藥業(yè)在內(nèi)多家企業(yè)的生長激素均已申報(bào)上市，未來生長激素領(lǐng)域長效水針的競爭或更加激烈，天境生物的伊坦長效生長激素能否分一杯羹尚未可知。

菲澤妥單抗所處的CD38靶點(diǎn)同樣存在類似的問題。西南證券研報(bào)指出，CD38單抗占據(jù)了多發(fā)性骨髓瘤治療的主要市場；其中，強(qiáng)生的達(dá)雷妥尤單抗在全球多發(fā)性骨髓瘤藥物市場中占比高達(dá)43.3%，在中國多發(fā)性骨髓瘤藥物市場中也占到33.9%。達(dá)雷妥尤單抗的先發(fā)優(yōu)勢極為顯著，賽諾菲的艾沙妥昔單抗是第二款獲批上市的CD38靶向單抗，盡管被賽諾菲寄予厚望，但其上市后表現(xiàn)平平，2020年至2023年全球銷售額僅有1.76億歐元、2.94億歐元和3.81億歐元，難以與達(dá)雷妥尤單抗抗衡?；蛟S也是看到多發(fā)性骨髓瘤賽道的擁擠，天境生物在菲澤妥單抗上選擇了一條“差異化”的路線，其將適應(yīng)癥拓寬到了系統(tǒng)性紅斑狼瘡、IgA腎病等自身免疫性疾病領(lǐng)域。