每經(jīng)記者 陳星    每經(jīng)編輯 董興生    

作為全鏈條醫(yī)藥創(chuàng)新的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，臨床研究是新藥通過(guò)審批、實(shí)現(xiàn)上市、走向國(guó)際、讓患者受益的起點(diǎn)。而作為臨床研究的主導(dǎo)者，PI（臨床試驗(yàn)的主要研究者）對(duì)臨床研究設(shè)計(jì)、臨床試驗(yàn)實(shí)施、數(shù)據(jù)質(zhì)量管理等各個(gè)環(huán)節(jié)的重要性不言而喻。

近日，國(guó)家藥監(jiān)局創(chuàng)新藥物臨床研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、四川省衛(wèi)生健康首席專家王永生接受了《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者專訪。作為臨床醫(yī)生并擔(dān)任過(guò)數(shù)十個(gè)新藥研究的PI，王永生談到，隨著國(guó)產(chǎn)臨床新藥創(chuàng)新能力的不斷提高，我國(guó)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量與水平也在同步提升。但其中仍存在一些挑戰(zhàn)。如臨床上，盡管醫(yī)生“看著病”了解臨床需求，企業(yè)端研發(fā)人員“盯著藥”期望解決臨床需求，但實(shí)際上，臨床需求和新藥開(kāi)發(fā)之間還存在“鴻溝”，需要臨床醫(yī)生、醫(yī)藥企業(yè)加強(qiáng)溝通，還需要轉(zhuǎn)化科學(xué)家的積極參與。

王永生 圖片來(lái)源：每經(jīng)資料圖

此外，王永生還提到，雖然目前臨床試驗(yàn)的數(shù)量在增加，但新靶點(diǎn)并沒(méi)有實(shí)現(xiàn)相符的增長(zhǎng)。也就是說(shuō)，靶點(diǎn)集中、跟蹤創(chuàng)新的現(xiàn)象仍然存在。源頭創(chuàng)新雖然在增長(zhǎng)，但進(jìn)展相對(duì)較慢。

醫(yī)生盯著“病”而企業(yè)盯著“藥”，新藥研發(fā)和臨床需求存在錯(cuò)配

“臨床研究是全鏈條醫(yī)藥創(chuàng)新的源頭，高質(zhì)量源頭創(chuàng)新依賴于一流的研究設(shè)計(jì)、試驗(yàn)開(kāi)展和組織工作，這是我們的產(chǎn)品通過(guò)審批、實(shí)現(xiàn)上市、走向國(guó)際、讓患者受益的起點(diǎn)，也是醫(yī)藥創(chuàng)新者們所必須承擔(dān)的重任。”在最近舉行的一次公開(kāi)會(huì)議上，中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)執(zhí)行會(huì)長(zhǎng)宋瑞霖如是說(shuō)。

對(duì)新藥開(kāi)發(fā)而言，臨床研究的重要性不言而喻。它既是驗(yàn)證新藥安全性和有效性的必經(jīng)之路，也是決定新藥成藥和上市的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是檢驗(yàn)藥品臨床獲益的重要手段。

近年來(lái)，隨著我國(guó)臨床試驗(yàn)指導(dǎo)規(guī)則與國(guó)際先進(jìn)要求進(jìn)一步接軌，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和主要研究者實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)積累，新藥研發(fā)的臨床研究質(zhì)量要求提高，我國(guó)臨床研究的數(shù)量、質(zhì)量、成果都實(shí)現(xiàn)了大幅躍升。臨床試驗(yàn)質(zhì)量的攀升，也助推了中國(guó)企業(yè)在全球醫(yī)藥研發(fā)版圖中的參與度大幅上升，我國(guó)創(chuàng)新藥的臨床價(jià)值和市場(chǎng)價(jià)值正在逐步被世界認(rèn)可。

然而，也不能不正視，我國(guó)臨床試驗(yàn)質(zhì)量與先進(jìn)成熟醫(yī)藥市場(chǎng)仍有差距、臨床研究靶點(diǎn)仍然較為集中、成熟PI缺乏等問(wèn)題仍然存在。其中，尤其影響新藥研發(fā)能否匹配臨床需求的關(guān)鍵因素是，由研究者主動(dòng)發(fā)起的臨床研究數(shù)量仍偏少，研究者與醫(yī)藥企業(yè)在藥物研發(fā)期間尤其是早期缺乏充分溝通。這一堵點(diǎn)一方面造成大量亟待填補(bǔ)的臨床空白需求，沒(méi)有新藥項(xiàng)目上馬；另一方面，大量新藥項(xiàng)目瞄準(zhǔn)了重復(fù)或冗余的臨床需求，既浪費(fèi)了臨床資源又影響了新藥的商業(yè)化回報(bào)。

王永生在專訪中談到，近年來(lái)，國(guó)內(nèi)的臨床研究政策指引、質(zhì)量規(guī)范和實(shí)踐水平都有了長(zhǎng)足進(jìn)步。除了在一些細(xì)節(jié)層面外，國(guó)內(nèi)的臨床研究水平已經(jīng)與國(guó)際先進(jìn)水平接近。

但他也強(qiáng)調(diào)：“就我個(gè)人觀察與體會(huì)來(lái)看，國(guó)內(nèi)外新藥開(kāi)發(fā)到臨床研究一個(gè)重要差距在于，（國(guó)外）研究者與企業(yè)之間密切聯(lián)系。國(guó)內(nèi)的藥物研究更多是企業(yè)提出‘這個(gè)藥要上I期（臨床試驗(yàn)）了，找到研究者討論前期研究，討論期望的適應(yīng)癥，部分研究者只是被動(dòng)的信息接收方和執(zhí)行方，而不是藥物開(kāi)發(fā)的積極參與者。這導(dǎo)致了藥物的實(shí)際臨床應(yīng)用方向與企業(yè)構(gòu)想可能存在非常大的差異。”

王永生進(jìn)一步談到，在成熟醫(yī)藥市場(chǎng)，即使一個(gè)品種進(jìn)入臨床應(yīng)用后，也會(huì)有包括醫(yī)生在內(nèi)的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行探索性研究，給項(xiàng)目申辦方提建議，適時(shí)調(diào)整研究方向，甚至提出新的需求，推動(dòng)創(chuàng)新藥物的開(kāi)發(fā)與迭代。

換句話說(shuō)，在新藥開(kāi)發(fā)上，企業(yè)“盯著藥”，而醫(yī)生“盯著病”。二者本應(yīng)該畫(huà)上等號(hào)，但實(shí)際情況卻是臨床需求和新藥設(shè)計(jì)之間存在錯(cuò)位。王永生舉例稱，食管癌是我國(guó)的特色癌種，有大量臨床需求。但國(guó)內(nèi)的新藥研發(fā)在靶點(diǎn)、適應(yīng)癥設(shè)計(jì)上都跟國(guó)外走，這就導(dǎo)致了食管癌的藥物開(kāi)發(fā)非常緩慢。“明明臨床有需求，企業(yè)也有市場(chǎng)，但中間卻缺少了將二者形成轉(zhuǎn)化的渠道。這中間缺的可能是從事這個(gè)領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化科學(xué)家，也是渠道、研發(fā)模式。”

IIT研究有助于拉近“病”和“藥”，但提升醫(yī)療機(jī)構(gòu)和企業(yè)意愿才是關(guān)鍵

王永生認(rèn)為，IIT研究是培養(yǎng)臨床科學(xué)家，促進(jìn)臨床醫(yī)生與企業(yè)合作，彌補(bǔ)臨床需求與新藥開(kāi)發(fā)“鴻溝”的一條有效路徑。

IIT研究意即研究者發(fā)起的臨床研究，與藥企發(fā)起的臨床試驗(yàn)（IST）相區(qū)隔。二者的主導(dǎo)主體、試驗(yàn)?zāi)康?、監(jiān)管部門等均有所不同。IIT研究由研究者發(fā)起、醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開(kāi)展，不以藥品、醫(yī)療器械等產(chǎn)品注冊(cè)為目的，通常使用上市后的藥品實(shí)現(xiàn)研究疾病、診治等目的。

IIT研究范圍常常是IST試驗(yàn)未涉及的領(lǐng)域，例如罕見(jiàn)病研究、診斷或治療手段比較、上市藥物新用途等。IIT研究的價(jià)值在于適應(yīng)癥拓展、創(chuàng)新性探索、填補(bǔ)數(shù)據(jù)空白。

從發(fā)起者和研究目的來(lái)看，IIT研究可以更加純粹地為臨床需求服務(wù)。在王永生看來(lái)，IIT研究可以實(shí)現(xiàn)讓臨床醫(yī)生變被動(dòng)為主動(dòng)，讓臨床醫(yī)生積極參與到優(yōu)秀藥物的應(yīng)用拓展中去，并加強(qiáng)與醫(yī)藥企業(yè)的溝通。“新藥在做上市研究時(shí)，對(duì)入組病人有條件限制和選擇，但藥物在真實(shí)世界應(yīng)用時(shí)，面臨的病人類型可能與入組的病人類型有差異，這造成了沒(méi)有臨床數(shù)據(jù)可參考。這一類空白的臨床應(yīng)用需求，就可以通過(guò)IIT研究去補(bǔ)足。”王永生說(shuō)。

但在實(shí)際操作中，IIT研究卻面臨諸多尷尬。

在不久前的首屆“灣區(qū)之星”生物醫(yī)藥源頭創(chuàng)新大會(huì)上，宋瑞霖分享了一組數(shù)據(jù)，盡管國(guó)家已建立了臨床醫(yī)學(xué)中心，該中心依托于44家醫(yī)院，但遺憾的是，其中9家醫(yī)院在近十年內(nèi)未開(kāi)展過(guò)任何干預(yù)性的研究者發(fā)起臨床研究（IIT）。同時(shí)，目前所謂的IIT研究多集中于已上市藥品的新適應(yīng)癥，占比高達(dá)93%。

王永生舉例說(shuō)，哪怕是國(guó)內(nèi)頂尖的高級(jí)別醫(yī)療機(jī)構(gòu)，此前開(kāi)展的IIT研究數(shù)量都極少。其中牽涉到臨床醫(yī)生的精力和意愿、倫理風(fēng)險(xiǎn)、醫(yī)院態(tài)度，以及人員配置等問(wèn)題，都會(huì)限制研究的開(kāi)展。

“IIT研究的工作量、風(fēng)險(xiǎn)性都聚集在醫(yī)生和醫(yī)院端，所以很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)可能多年都沒(méi)有開(kāi)展過(guò)。另外IIT研究不以產(chǎn)品注冊(cè)為目的，經(jīng)費(fèi)從哪來(lái)、藥品從哪來(lái)的問(wèn)題非常突出。以前，很多企業(yè)在這方面是非常保守的，投入熱情不大。我去跟企業(yè)溝通IIT研究的需求時(shí)，資源豐富一點(diǎn)的企業(yè)可以提供藥品、經(jīng)費(fèi)，但如果緊張一點(diǎn)的企業(yè)可能一個(gè)配套研究人員都抽不出來(lái)。”王永生說(shuō)。

但他也表示，隨著越來(lái)越多IIT研究改變了臨床實(shí)踐，以及部分IIT研究支持部分藥品新增了適應(yīng)癥，企業(yè)的態(tài)度也在隨之改變，“IIT研究雖然還談不上井噴，但確實(shí)取得了進(jìn)展”。

臨床試驗(yàn)數(shù)量和機(jī)構(gòu)數(shù)量在增長(zhǎng)，但優(yōu)秀PI仍是稀缺資源

另一方面，IIT研究還是臨床醫(yī)生成長(zhǎng)為科研型醫(yī)生甚至PI的重要途徑之一。

對(duì)新藥研發(fā)而言，臨床試驗(yàn)階段“九死一生”，重要性不言而喻。在新藥研發(fā)歷程中，因?yàn)樵囼?yàn)設(shè)計(jì)不當(dāng)、人群選擇不當(dāng)?shù)葘?dǎo)致藥物折戟的案例并不鮮見(jiàn)。“因此，對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制與治療方法有深刻理解，對(duì)患者人群和藥物也有深刻理解的PI有可能幫助降低前述風(fēng)險(xiǎn)，提高藥物研發(fā)成功率。”王永生說(shuō)。

近年來(lái)，臨床試驗(yàn)需求增長(zhǎng)，與此同時(shí)，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量也在高速增長(zhǎng)。《中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)進(jìn)展年度報(bào)告》顯示，我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)的年度登記總量，2021年為3358項(xiàng)，2022年為3410項(xiàng)，2023年為4300項(xiàng)。另?yè)?jù)眾成數(shù)科統(tǒng)計(jì)，2023年全國(guó)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)達(dá)1340家，較上年（1171家）同期增長(zhǎng)14.43%。

但作為臨床試驗(yàn)的主導(dǎo)者，優(yōu)秀PI仍是稀缺資源。王永生就提到，為了促進(jìn)新藥上市的效率和成功率，企業(yè)都傾向于尋找更知名和更有經(jīng)驗(yàn)的臨床機(jī)構(gòu)及PI，這就造成部分機(jī)構(gòu)和臨床試驗(yàn)者長(zhǎng)期拿不到項(xiàng)目，導(dǎo)致惡性循環(huán)。在他看來(lái)，對(duì)于這樣的機(jī)構(gòu)和醫(yī)生，IIT研究也是培養(yǎng)研究者、提高研究機(jī)構(gòu)管理水平的一個(gè)重要途徑。

作為行業(yè)內(nèi)的知名臨床研究主導(dǎo)者，王永生也長(zhǎng)期堅(jiān)守在臨床一線。他認(rèn)為，一個(gè)好的PI需要從臨床一線采集臨床需求，也需要在科研中尋求需求的解決之道，二者缺一不可。

在腫瘤臨床一線和新藥開(kāi)發(fā)領(lǐng)域深耕多年，王永生一直近距離觀察國(guó)產(chǎn)新藥與治療實(shí)踐取得的進(jìn)展，但也正視其中存在的問(wèn)題。他提到，雖然目前臨床試驗(yàn)的數(shù)量在增加，但新靶點(diǎn)并沒(méi)有實(shí)現(xiàn)相符的增長(zhǎng)。也就是說(shuō)，靶點(diǎn)集中、跟蹤創(chuàng)新的現(xiàn)象仍然存在，原創(chuàng)性的源頭創(chuàng)新雖然在增長(zhǎng)，但進(jìn)展相對(duì)較慢。他特別強(qiáng)調(diào)，在行業(yè)的調(diào)整期，外部融資由熱轉(zhuǎn)冷時(shí)，醫(yī)藥企業(yè)更傾向于求穩(wěn)，而非求新，這樣的情況下更要保護(hù)企業(yè)的創(chuàng)新熱情和激勵(lì)創(chuàng)新投入。

此外，今年以來(lái)，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的授權(quán)交易數(shù)量劇增，交易金額也屢創(chuàng)新高，一方面這意味著國(guó)產(chǎn)醫(yī)藥的創(chuàng)新實(shí)力得到了認(rèn)可，但另一方面，“賣青苗”的擔(dān)憂也在業(yè)內(nèi)出現(xiàn)。

對(duì)此，王永生也有一定的擔(dān)憂，他談到：“對(duì)國(guó)內(nèi)的醫(yī)藥企業(yè)而言，如果想要成為一家大型跨國(guó)醫(yī)藥企業(yè)，最好的敲門磚就是一款極具競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品。但如果手上的管線具備這樣的潛力，卻被授權(quán)交易出去，對(duì)企業(yè)而言就等于錯(cuò)失了一個(gè)絕佳的機(jī)會(huì)。更讓人擔(dān)心的是，其中是否有一些具有潛在巨大價(jià)值的管線在早期被賣出，在未來(lái)還要花大價(jià)錢授權(quán)引進(jìn)？”

但王永生也提到，很多Biotech企業(yè)在當(dāng)下面臨生存挑戰(zhàn)，研發(fā)管線面臨“無(wú)米下鍋”的窘境，在這種情況下，讓創(chuàng)新型企業(yè)“不下牌桌”才意味著更多的可能性。